Fiche de révision : Pharmacocinétique des médicaments

📋 Plan du Cours

1. Absorption et biodisponibilité
2. Distribution dans l’organisme
3. Métabolisme et biotransformations
4. Élimination et paramètres cinétiques

📖 1. Absorption et biodisponibilité

🔑 Notions clés & Définitions

• Absorption : Ensemble des phénomènes qui transfèrent le médicament de son site d’administration au sang.

• Biodisponibilité : Fraction de la dose administrée qui parvient sous forme inchangée dans la circulation sanguine.

★ À maîtriser

📌 La voie générale systémique fait parvenir le médicament dans le sang, tandis que la voie locale l’applique in situ.

• Par voie orale, le médicament doit franchir la barrière digestive et le foie, où il subit le premier passage hépatique.

• Après administration intraveineuse, la biodisponibilité est de 100 % et le pic plasmatique est atteint à T0, au moment de l’injection.

📌 L’absorption peut se faire par diffusion passive selon le gradient de concentration, par transport facilité dans le sens du gradient avec transporteur sans dépense d’énergie, ou par transport actif contre le gradient avec transporteur et dépense d’énergie.

Compléments

• Les voies rejoignant la circulation sans franchir la barrière digestive sont :

  • la voie intraveineuse
  • la voie sous-cutanée
  • la voie intramusculaire
  • la voie sublinguale
  • la voie rectale
  • la voie nasale
  • la voie transdermique

• La biodisponibilité se calcule en comparant l’AUC de la voie étudiée à l’AUC de la voie intraveineuse de référence.

• Les facteurs influençant l’absorption sont : les propriétés physico-chimiques du médicament, les paramètres gastriques, les interactions entre médicaments et aliments, le flux sanguin intestinal

📖 2. Distribution dans l’organisme

🔑 Notions clés & Définitions

• Distribution : Diffusion du principe actif dans l’organisme.

• Volume de distribution : Volume théorique dans lequel la molécule est distribuée.

★ À maîtriser

📌 Dans la phase plasmatique, le principe actif circule sous forme libre ou liée aux protéines plasmatiques, mais seule la forme libre est active.

• La phase tissulaire correspond au passage du principe actif à travers les membranes vasculaires et cellulaires, certaines membranes comme la barrière hémato-encéphalique étant difficiles à franchir.

📐 Formule - Le volume de distribution se calcule par $V_d = \frac{\text{quantité de médicament dans l’organisme (mg)}}{\text{concentration (mg/ml)}}$.

Compléments

• La diffusion tissulaire passive concerne les molécules liposolubles.

• Les transporteurs d’influx mentionnés sont OATP au foie, ainsi que OAT et OCT au rein, tandis que la P-gP est un transporteur d’efflux situé au niveau de la barrière hémato-encéphalique.

• Les facteurs influençant la distribution sont : les propriétés physico-chimiques du médicament, l’irrigation sanguine des organes, la fixation aux protéines plasmatiques

📖 3. Métabolisme et biotransformations

🔑 Notions clés & Définitions

• Métabolisme : Ensemble des modifications chimiques du médicament qui donnent naissance à des métabolites.
• Prodrogue : Médicament administré sous forme inactive qui est transformé en métabolites actifs.

★ À maîtriser

• Le métabolisme rend principalement le principe actif plus facile à éliminer en le rendant hydrosoluble.

• Les métabolites peuvent être actifs, inactifs ou toxiques, et certains peuvent donc présenter une toxicité.

📌 La phase I du métabolisme comprend les réactions de fonctionnalisation que sont l’oxydation par les CYP450, la réduction et l’hydrolyse, tandis que la phase II correspond à la conjugaison par ajout d’un groupement.

• Le métabolisme est un siège de nombreuses interactions médicamenteuses, car des médicaments peuvent freiner les cytochromes comme inhibiteurs enzymatiques ou les stimuler comme inducteurs enzymatiques.

Compléments

• Les réactions de conjugaison citées sont : la glucuronoconjugaison à partir d’acide glucuronique par les UGT, la sulfoconjugaison, l’acétylation

• Les facteurs influençant le métabolisme sont : les interactions médicamenteuses, les facteurs génétiques, avec des métaboliseurs rapides ou lents, le fonctionnement du foie, notamment en cas d’insuffisance hépatique, l’alcoolisme chronique, qui entraîne une induction enzymatique

📖 4. Élimination et paramètres cinétiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Élimination : Étape finale où le médicament quitte l’organisme sous forme inchangée ou sous forme de métabolites.
• Clairance : La clairance est la capacité de l’organisme à éliminer une molécule ; celle d’un organe correspond au volume de sang épuré de cette substance par unité de temps.

• Demi-vie d’élimination : Temps nécessaire pour que la concentration du médicament soit diminuée de moitié et qui quantifie sa durée de présence dans l’organisme.

★ À maîtriser

• Les deux voies principales d’élimination sont la voie rénale urinaire et la voie hépatique-biliaire, qui conduit à une élimination intestinale dans les fèces.

• 🔄 L’élimination rénale se déroule ainsi : la filtration glomérulaire passive des formes libres produit l’urine primitive, la composition de l’urine est ajustée, la sécrétion tubulaire active utilise des transporteurs

📐 Formule - Lors d’une perfusion à l’état d’équilibre, la concentration sanguine vérifie $C = \frac{\text{débit}}{\text{clairance}}$.

📌 La demi-vie est proportionnelle au volume de distribution et inversement proportionnelle à la clairance.

• L’intervalle entre les prises tient compte de la demi-vie pour éviter l’accumulation du médicament ou une concentration inférieure au seuil d’efficacité ; une demi-vie courte conduit à des prises rapprochées et une demi-vie longue à des prises espacées.

• L’état d’équilibre est atteint après 4 à 6 demi-vies au début de l’administration, et l’élimination après l’arrêt du traitement prend environ 6 demi-vies.

Compléments

• Les voies secondaires d’élimination sont :

  • le poumon
  • la peau
  • la salive
  • les larmes
  • le lait maternel

• Après le passage dans le foie, le principe actif ou ses métabolites rejoignent la bile, qui s’écoule dans le tube digestif et est éliminée dans les selles.

📌 Les fèces contiennent la fraction non absorbée du médicament et la fraction excrétée dans la bile, dont une partie peut être réabsorbée par l’intestin lors du cycle entéro-hépatique.

• L’élimination dépend de la taille des molécules, de la pression sanguine, de la solubilité, du pH urinaire, de l’affinité pour les transporteurs ou de leur compétition, ainsi que du fonctionnement rénal.

• La clairance totale est la somme des clairances de tous les organes qui éliminent le médicament.

• Une clairance rénale de 60 ml/min signifie que le rein a épuré 60 ml de sang en une minute.

• La clairance à la créatinine sert à apprécier la capacité rénale, car elle reflète principalement la filtration glomérulaire, avec une contribution de la sécrétion tubulaire ; sa diminution indique une baisse du fonctionnement du rein.

💡 Astuce mémo

La clairance augmente → la concentration à l’équilibre diminue.