Fiche de révision : Pharmacologie et pharmacocinétique

📋 Plan du Cours

1. Champs de la pharmacologie
2. Diversité et statut des médicaments
3. Passage des barrières biologiques
4. Absorption et biodisponibilité
5. Distribution et formes plasmatiques
6. Métabolisation des médicaments
7. Biotransformation et variabilité médicamenteuse
8. Élimination rénale des médicaments
9. Cibles et mécanismes d’action
10. Études de liaison et affinité
11. Effets pharmacologiques et antagonisme
12. Marge et index thérapeutiques

📖 1. Champs de la pharmacologie

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacologie : Étude du devenir et des effets des médicaments chez l’être humain ainsi que de leur usage.

★ À maîtriser

• La pharmacocinétique étudie le devenir des molécules dans l’organisme, tandis que la pharmacodynamie étudie les effets pharmacologiques induits par l’administration de principes actifs.

Compléments

• Les essais cliniques évaluent l’efficacité des médicaments, et la pharmacovigilance détecte, évalue, comprend et prévient leurs risques indésirables.

• L’addictovigilance détecte, évalue et surveille le potentiel addictif des médicaments et des substances illicites.

• La pharmacoéconomie évalue les conséquences médico-économiques imputables à l’usage d’un médicament, tandis que la pharmacoépidémiologie caractérise l’utilisation des médicaments dans différentes populations ou groupes sociaux.

📖 2. Diversité et statut des médicaments

🔑 Notions clés & Définitions

• Médicament : Toute substance ou composition présentée comme curative ou préventive des maladies humaines ou animales, ou utilisable chez l’être humain ou l’animal pour établir un diagnostic médical ou restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques par une action pharmacologique, immunologique ou métabolique.
• Spécialité pharmaceutique : Médicament préparé à l’avance, présenté sous un conditionnement particulier, doté d’une dénomination spéciale, fabriqué industriellement et soumis à une autorisation de mise sur le marché.
• Préparation magistrale : Préparations réalisées pour les besoins spécifiques d’un ou plusieurs patients en l’absence de spécialité adaptée et disponible.

★ À maîtriser

• Les finalités d’utilisation des médicaments comprennent le diagnostic, la prévention, le traitement symptomatique et la guérison, illustrés respectivement par les produits de contraste iodés, les vaccins, les antalgiques et les antibiotiques.

📌 Une parenté chimique ne garantit pas un même effet pharmacologique : la 5-fluorocytosine est un antifongique et le 5-fluorouracile un anticancéreux, tandis que le gliclazide est un antidiabétique oral et le sulfaméthoxazole un antibiotique.

Compléments

📌 Les médicaments allopathiques reposent sur la loi des contraires, tandis que les médicaments homéopathiques reposent sur la loi des similitudes et l’auto-guérison.

• Les médicaments peuvent être d’origine : synthétique, comme l’aspirine ou le bromazépam, biotechnologique, comme les anticorps monoclonaux thérapeutiques, humaine, comme les dérivés du sang, végétale, comme la morphine, animale, comme l’héparine issue de l’intestin de porc, minérale, comme le carbonate de lithium ou le bicarbonate de sodium

📌 Les médicaments organiques de petite taille comprennent le paracétamol, l’aspirine et l’ataluren, tandis que les médicaments protéiques et oligonucléotidiques, comme les anticorps monoclonaux et l’éteplirsen, sont de plus grande taille.

📌 La dénomination spéciale d’une spécialité, comme Doliprane ou Efferalgan, est distincte de sa dénomination commune internationale, qui désigne le principe actif, comme paracétamol.

• Le médicament princeps est celui du laboratoire qui dépose le brevet, lequel dure 20 ans avant que le médicament puisse appartenir au domaine public et donner lieu à un générique.

📌 Pour les médicaments issus des biotechnologies, le médicament de référence correspond au princeps et le médicament biosimilaire au générique.

📖 3. Passage des barrières biologiques

★ À maîtriser

• Les étapes de la pharmacocinétique sont résumées par l’acronyme ADME : absorption, distribution, métabolisation et élimination.

• La diffusion passive permet le passage intercellulaire ou intracellulaire des principes actifs selon le gradient de concentration, sans consommation d’énergie et sans saturation.

• Le transport actif utilise des protéines transmembranaires et de l’énergie sous forme d’ATP pour déplacer des molécules, éventuellement contre leur gradient de concentration; il est saturable et peut entraîner une compétition entre composés.

Compléments

• La diffusion passive dépend des propriétés physico-chimiques du principe actif et favorise les molécules apolaires, non ionisées et liposolubles, tandis que la bicouche lipidique est peu perméable à certaines formes ionisées.

• Le pH du milieu intervient dans le processus d’absorption en influençant l’état ionisé ou non ionisé des molécules.

• Le transfert passif d’un composé selon un gradient de concentration à travers une surface d’échange est déterminé par la loi de Fick.

• La diffusion facilitée permet à des molécules de grande taille, non liposolubles ou ionisées de traverser la membrane par des protéines transmembranaires, dans le sens de leur gradient de concentration.

• Les transporteurs ABC sont des pompes d’efflux, dont la P-glycoprotéine est un exemple, tandis que les transporteurs SLC peuvent assurer l’efflux ou l’influx.

💡 Astuce mémo

La diffusion passive suit le gradient sans énergie ; le transport actif peut le remonter grâce à l’ATP.

📖 4. Absorption et biodisponibilité

🔑 Notions clés & Définitions

• Absorption : Passage du principe actif dans la circulation générale après sa libération et sa dissolution, puis le franchissement de membranes biologiques.
• Biodisponibilité : Fraction de la dose administrée qui atteint la circulation générale.
• Vitesse d’absorption : Caractérisée notamment par le Tmax, temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale Cmax.

★ À maîtriser

📌 La biodisponibilité absolue rapporte la fraction atteignant la circulation générale à la dose administrée, tandis que la biodisponibilité relative compare deux formes d’un même médicament administrées par la même voie et peut aider à déterminer le rapport des doses.

Compléments

• L’absorption digestive peut se produire dans :
  • la bouche
  • l’estomac
  • l’intestin grêle
  • le rectum
  • le gros intestin

📌 L’estomac présente une surface d’environ 1 m², un pH acide, un débit sanguin faible et un temps de contact bref, ce qui limite l’absorption, principalement celle des molécules acides sous forme moléculaire.

• L’intestin grêle présente une surface de 200 à 300 m², un pH alcalin et un débit sanguin élevé d’environ 1 L/min, et absorbe notamment les médicaments bases faibles.

• La bioéquivalence est un critère essentiel pour la reconnaissance des médicaments génériques.

• La biodisponibilité et la vitesse d’absorption conditionnent le délai d’apparition et l’intensité des effets thérapeutiques et indésirables des médicaments.

• L’absorption dépend des propriétés physico-chimiques du principe actif, de sa forme galénique et de sa voie d’administration, ainsi que du pH digestif, de la vidange gastrique, de la mobilité intestinale, des médicaments associés, de l’âge, des pathologies et du polymorphisme génétique de la P-glycoprotéine.

• Les facteurs qui influencent l’absorption peuvent entraîner une variabilité intra-individuelle et interindividuelle.

• L’effet de premier passage fait partie des facteurs limitant l’absorption après une administration par voie orale.

📖 5. Distribution et formes plasmatiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Volume de distribution : Volume apparent théorique dans lequel semble se répartir la totalité de la dose pour que la concentration du médicament soit égale dans le plasma et les tissus; il renseigne sur l’importance de la distribution tissulaire.

★ À maîtriser

• Dans le compartiment plasmatique, un principe actif peut se dissoudre dans l’eau plasmatique, se distribuer dans les éléments figurés du sang ou se lier aux protéines plasmatiques.

📌 La forme libre du principe actif diffuse dans les tissus, porte l’activité pharmacologique, peut être biotransformée et éliminée ; la liaison du principe actif aux protéines plasmatiques est saturable.

📌 La forme liée du principe actif ne diffuse pas dans les tissus, est inactive, n’est ni biotransformée ni éliminée, et constitue une réserve libérée progressivement; sa liaison est saturable.

Compléments

• Selon le principe actif, la liaison aux protéines plasmatiques peut varier de 0 à 99 %.

• La liaison d’un principe actif aux protéines plasmatiques dépend de son affinité, de la concentration des protéines, de variations physiologiques ou pathologiques et de compétitions avec des produits endogènes comme la bilirubine ou avec d’autres médicaments.

• Les médicaments peuvent traverser la barrière fœto-placentaire et passer dans le lait maternel, ce qui peut constituer des contre-indications à leur prise.

• Le volume de distribution d’un médicament peut être supérieur au volume plasmatique.

💡 Astuce mémo

Libre : diffuse et agit ; liée : reste inactive dans le plasma et constitue une réserve.

📖 6. Métabolisation des médicaments

🔑 Notions clés & Définitions

• Métabolisation : Conversion chimique irréversible d’une espèce chimique en une autre.

★ À maîtriser

📌 Un médicament actif peut être transformé en métabolite actif ou inactif, tandis qu’un promédicament est inactif et nécessite une biotransformation pour libérer un métabolite actif.

• Les réactions d’oxydation de phase I comprennent :
  • l’hydroxylation
  • la N-oxydation
  • la S-oxydation
  • la N-désalkylation
  • l’O-désalkylation

Compléments

• La métabolisation vise notamment à détoxifier l’organisme et peut réduire ou éliminer l’activité d’un médicament.

• Les enzymes de phase I sont représentées par la superfamille des cytochromes, notamment les isoenzymes du cytochrome P450 classées en familles désignées par des chiffres et en sous-groupes désignés par des lettres.

📖 7. Biotransformation et variabilité médicamenteuse

🔑 Notions clés & Définitions

• Polymorphisme génétique : Présence, dans la population, de différentes versions alléliques d’un même gène, un variant allélique ayant une fréquence supérieure à 1 %.

★ À maîtriser

• Les métabolites produits par les enzymes de biotransformation peuvent être actifs ou inactifs.

• La biotransformation peut aussi avoir lieu dans :

  • le cerveau
  • le poumon
  • le rein
  • le tube digestif
  • le sang

• Les interactions médicamenteuses peuvent modifier la réponse au traitement par induction de la synthèse ou inhibition de l’activité des cytochromes P450.

📌 L’inhibition enzymatique peut renforcer l’efficacité ou provoquer une toxicité, tandis que l’induction peut réduire l’efficacité ou provoquer une toxicité si le métabolite est toxique ; ces conséquences ne s’appliquent pas aux promédicaments.

Compléments

• La glucuroconjugaison est la principale réaction de phase II, devant la sulfoconjugaison.

• La morphine subit plusieurs réactions de biotransformation, notamment l’oxydation, la N-déméthylation et la glucuroconjugaison.

📌 L’inhibition de la biotransformation par les cytochromes P450 peut résulter d’un médicament inhibiteur ou d’une compétition entre deux médicaments pris simultanément.

• La transformation de la codéine en morphine est un exemple de polymorphisme génétique affectant la biotransformation.

📖 8. Élimination rénale des médicaments

🔑 Notions clés & Définitions

• Demi-vie d’élimination : Temps nécessaire pour diviser par deux la concentration plasmatique d’un médicament ; elle permet de prévoir l’atteinte de l’état d’équilibre après administrations répétées et l’élimination complète de l’organisme.
• Clairance : Volume de plasma totalement épuré d’une substance par unité de temps.

★ À maîtriser

• L’élimination rénale est la principale voie d’élimination des médicaments, et l’urine est la matrice de choix pour les analyses toxicologiques.

• L’excrétion rénale repose sur :

  • la filtration glomérulaire
  • la sécrétion tubulaire
  • la réabsorption tubulaire

📐 Formule - La quantité de principe actif excrétée par le rein est égale à la quantité filtrée plus la quantité sécrétée moins la quantité réabsorbée : $Q_{excrétée}=Q_{filtrée}+Q_{sécrétée}-Q_{réabsorbée}$.

Compléments

• Les médicaments peuvent aussi être éliminés par le foie via les voies biliaires, les fèces et les poumons, ainsi que par la sueur, les phanères et la salive.

• La filtration glomérulaire est un mécanisme passif qui concerne les principes actifs de faible poids moléculaire et non liés aux protéines plasmatiques.

• La sécrétion tubulaire est un mécanisme actif et saturable qui peut concerner des principes actifs libres ou liés aux protéines plasmatiques, et une compétition entre principes actifs est possible.

• La réabsorption tubulaire de Na+, K+ et du glucose est active et entraîne une réabsorption massive d’eau, tandis que la réabsorption d’autres substances peut être passive selon le gradient de concentration.

💡 Astuce mémo

Filtration → sécrétion → réabsorption : trois étapes du devenir rénal.

📖 9. Cibles et mécanismes d’action

🔑 Notions clés & Définitions

• Canaux ioniques : Glycoprotéines membranaires à structure interne hydrophile qui laissent passer préférentiellement certains ions et peuvent être stimulées par le voltage ou un stress mécanique.
• Désensibilisation : Perte de réactivité cellulaire à un médiateur après une exposition prolongée à celui-ci ; elle peut entraîner une tolérance à certains médicaments.
• Récepteurs couplés aux protéines G : Possèdent sept domaines transmembranaires et sont couplés à des protéines G ; ils constituent la cible d’un grand nombre de médicaments.
• Récepteurs-canaux : Glycoprotéines membranaires dont le pore central laisse passer certains ions après activation par un ligand, et ils peuvent se désensibiliser après une exposition soutenue et répétée.
• Récepteurs à activité enzymatique : Protéines membranaires dont le domaine intracellulaire possède une activité enzymatique, par exemple une activité tyrosine kinase ou sérine/thréonine kinase.
• Récepteurs nucléaires : Possèdent un site de liaison à l’ADN et un site de liaison au ligand, régulent l’expression des gènes et se lient à des ligands lipophiles.
• Pompes ioniques : Protéines qui transportent des ions ou de petites molécules à travers les membranes en consommant de l’énergie, notamment de l’ATP.
• Enzymes : Protéines qui assurent la transformation d’un substrat en métabolite et peuvent être humaines ou appartenir à des agents infectieux.

★ À maîtriser

• Les quatre grands types de récepteurs sont :

  • les récepteurs couplés aux protéines G
  • les récepteurs-canaux
  • les récepteurs à activité enzymatique
  • les récepteurs nucléaires

• Les médicaments peuvent cibler des canaux ioniques, des pompes ioniques, des transporteurs et des enzymes en modulant leurs fonctions, le plus souvent par inhibition.

• Les principaux mécanismes d’action comprennent :

  • l’effet de substitution
  • les interactions physico-chimiques
  • la modification du métabolisme basal
  • la modification des échanges ioniques
  • l’interaction avec un agent infectieux

Compléments

• Des médicaments ayant des mécanismes d’action différents peuvent produire le même effet thérapeutique.

📖 10. Études de liaison et affinité

★ À maîtriser

• Les études de liaison évaluent la capacité d’un principe actif à se lier à une cible moléculaire, tandis que les études fonctionnelles évaluent sa capacité à induire un effet pharmacologique.

• La capacité d’un principe actif à se lier à une cible dépend de l’affinité du ligand pour cette cible moléculaire.

• Plus la constante de dissociation Kd est faible, plus l’affinité du ligand pour la cible est élevée.

Compléments

• Les études in vitro peuvent porter sur des récepteurs purifiés, des fragments membranaires, des cellules isolées ou des organes isolés, tandis que les études in vivo portent sur l’organisme entier.

• La liaison réversible d’un ligand à un récepteur obéit à la loi d’action de masse.

• La sélectivité d’un ligand dépend de son affinité préférentielle pour un récepteur et de sa concentration.

• La sélectivité d’un ligand pour une cible moléculaire est relative.

📖 11. Effets pharmacologiques et antagonisme

🔑 Notions clés & Définitions

• Activité intrinsèque : Capacité d’un ligand lié à un récepteur à produire un effet d’intensité variable et permet de distinguer les agonistes entiers, les agonistes partiels et les antagonistes.
• Concentration efficace 50 : Concentration d’un agoniste qui induit 50 % de l’effet maximal et quantifie sa puissance.
• Antagoniste compétitif : Se fixe sur le même site de liaison qu’un agoniste et peut le déplacer pour interrompre l’effet pharmacologique.
• Antagoniste non compétitif : Se lie au même récepteur que l’agoniste sur un site différent, provoquant une modification conformationnelle qui diminue l’occupation des récepteurs par l’agoniste et réduit l’Emax.

★ À maîtriser

• Un antagoniste n’entraîne pas d’effet pharmacologique propre et possède une activité intrinsèque nulle.

Compléments

• Une réponse pharmacologique peut être quantitative, par mesure de l’intensité de l’effet en fonction de la dose, ou qualitative, selon une loi du tout ou rien telle que succès ou échec.

• L’efficacité d’un agoniste est quantifiée par son effet maximal.

💡 Astuce mémo

L’agoniste produit un effet ; l’antagoniste occupe le récepteur sans en produire.

📖 12. Marge et index thérapeutiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Marge thérapeutique : Intervalle de concentrations associé à un bon rapport bénéfice-risque entre l’effet bénéfique et l’effet indésirable.
• Dose létale 50 : Dose qui entraîne la mort de 50 % des animaux d’un groupe expérimental.

📝 Points essentiels

📌 Les médicaments à marge thérapeutique étroite doivent faire l’objet d’un suivi thérapeutique pharmacologique de leur concentration plasmatique ou sanguine afin d’ajuster les doses.

📐 Formule - L’index thérapeutique est le ratio de la dose létale 50 sur la dose efficace 50 : $IT=\frac{DL_{50}}{DE_{50}}$.