Fiche de révision : Pharmacologie et réponse médicamenteuse

📋 Plan du Cours

1. Pharmacocinétique et pharmacodynamie
2. Cibles et interactions médicamenteuses
3. Interactions non spécifiques
4. Substitution et métabolisme enzymatique
5. Canaux et transporteurs membranaires
6. Médicaments dirigés contre les microbes
7. Récepteurs et réponses pharmacologiques
8. Variabilité génétique de la réponse
9. Insuffisance rénale et médicaments
10. Grossesse et devenir des médicaments
11. Pharmacologie chez l’enfant
12. Médicaments chez le sujet âgé

📖 1. Pharmacocinétique et pharmacodynamie

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacocinétique : Étude du devenir d’un médicament dans l’organisme au cours des phases ADME.
• Pharmacodynamie : Étude de l’action d’un médicament sur l’organisme et des phénomènes qui expliquent son effet dans le compartiment cible où il est actif.

💡 Astuce mémo

Pharmacocinétique : ce que le corps fait au médicament ; pharmacodynamie : ce que le médicament fait au corps.

📖 2. Cibles et interactions médicamenteuses

🔑 Notions clés & Définitions

• Cibles moléculaires : Les principales cibles moléculaires des médicaments sont les récepteurs, les canaux ioniques, les enzymes, les transporteurs de molécules et les récepteurs régulant la transcription de l’ADN.
• Protéine : Molécule biologique composée d’acides aminés, dont la composition dépend du code génétique de l’individu, et qui peut être associée à un sucre ou à un lipide.

★ À maîtriser

• L’activité biologique de la majorité des médicaments résulte de leur interaction avec une cible moléculaire, qui déclenche une cascade d’événements pouvant produire un effet thérapeutique ou toxique.

Compléments

• Le génotype désigne le code génétique, tandis que le phénotype désigne l’expression des gènes.

📖 3. Interactions non spécifiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Interaction non spécifique : Interaction médicamenteuse qui ne dépend pas d’un site cellulaire ou d’un organe spécifique.

📝 Points essentiels

• Les antiacides comme l’hydroxyde d’aluminium et l’hydroxyde de magnésium (Maalox®) font partie des exemples d’interactions non spécifiques.

• Le charbon actif (Toxicarb®) est un adsorbant utilisé comme antidote en toxicologie d’urgence, notamment contre certains médicaments et toxiques végétaux comme le datura.

• L’huile de paraffine est utilisée comme laxatif.

📖 4. Substitution et métabolisme enzymatique

🔑 Notions clés & Définitions

• Substance endogène : Naturellement présente dans l’organisme et synthétisée par celui-ci.
• Enzyme : Protéine à effet catalytique, capable de générer une réaction chimique en transformant un substrat en un ou plusieurs produits.

★ À maîtriser

• Le traitement substitutif remplace une substance endogène dont la synthèse est déficiente ou dont l’apport est insuffisant, comme l’insuline, les facteurs antihémophiliques, les hormones thyroïdiennes, les œstrogènes après la ménopause ou la vitamine D.

📌 Un inhibiteur compétitif se lie au site actif en entrant en compétition avec le substrat, tandis qu’un inhibiteur non compétitif se lie à un site allostérique et modifie la conformation de l’enzyme.

• Un faux substrat se lie au site actif de l’enzyme et conduit à la formation d’un produit inactif.

Compléments

• Le site actif d’une enzyme possède une structure spécifique qui reconnaît le substrat selon le modèle clé-serrure.

• La liaison entre le substrat et le site actif est réversible, ce qui permet à l’enzyme d’être réutilisée.

• Une inhibition irréversible fixe le médicament au site actif par une liaison covalente et rend l’enzyme non réutilisable.

• Une prodrogue est administrée sous forme inactive puis transformée par une enzyme en médicament actif, comme le clopidogrel transformé dans le foie par un cytochrome P450 tel que le CYP2C19.

• Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion comme le captopril bloquent la synthèse de l’angiotensine II et diminuent la tension artérielle.

• L’aciclovir agit comme faux nucléotide sur l’ADN polymérase virale et stoppe l’élongation de l’ADN du virus de l’herpès simplex.

• L’aspirine inhibe irréversiblement les cyclo-oxygénases impliquées dans la synthèse des prostaglandines.

💡 Astuce mémo

La clé s’ajuste au site actif de la serrure enzymatique, tandis qu’un faux substrat bloque la production normale.

📖 5. Canaux et transporteurs membranaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Canal ionique : Protéine membranaire qui permet le passage sélectif d’ions à travers la membrane cellulaire selon leurs gradients électrochimiques.

★ À maîtriser

• Les inhibiteurs calciques comme le vérapamil et le diltiazem freinent l’entrée de calcium par les canaux de type L et sont utilisés notamment dans l’hypertension artérielle, l’angor et certains troubles du rythme.

• Les inhibiteurs de la pompe à protons, comme l’oméprazole, bloquent l’entrée des ions H+ dans l’estomac et sont utilisés contre l’ulcère gastro-duodénal et le reflux gastro-œsophagien.

Compléments

• Les canaux calciques de type L permettent l’entrée de calcium dans les cellules musculaires lisses vasculaires et les cardiomyocytes, où le calcium participe au couplage excitation-contraction.

• Les pompes à protons transportent les ions H+ vers la lumière gastrique par transport actif nécessitant de l’ATP.

📖 6. Médicaments dirigés contre les microbes

📝 Points essentiels

• Les antibiotiques, les antifongiques et les antiviraux agissent sur des sites spécifiques des agents pathogènes, tels que leurs enzymes ou leurs récepteurs.

📖 7. Récepteurs et réponses pharmacologiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur : Macromolécule qui lie un ligand et convertit cette interaction en effet biologique.

★ À maîtriser

• Les récepteurs β1-adrénergiques fixent naturellement l’adrénaline ou la noradrénaline et leur activation augmente la fréquence cardiaque, la force de contraction et la sécrétion rénale de rénine.

• La liaison d’un médicament à un récepteur est spécifique et saturable, car le nombre de récepteurs est limité.

• La dose seuil est la dose à partir de laquelle un effet apparaît, tandis que la DE50 est la dose produisant 50 % de l’effet maximal.

📌 Un agoniste produit un effet égal ou supérieur à celui de la substance endogène, tandis qu’un antagoniste produit un effet nul ou inférieur à celui de cette substance.

Compléments

• Les récepteurs peuvent être couplés à des enzymes ou à des canaux ioniques, et les récepteurs couplés aux protéines G constituent un type majeur de récepteur.

• Dans un récepteur couplé à une protéine G, l’échange du GDP contre du GTP permet à la sous-unité α liée au GTP d’activer des seconds messagers responsables de l’effet cellulaire.

• Les bêtabloquants comme le bisoprolol et le propranolol bloquent les récepteurs β1-adrénergiques et sont utilisés notamment contre l’hypertension artérielle et l’insuffisance cardiaque.

• Au-delà de la dose produisant l’effet maximal, augmenter la dose n’accroît plus l’effet pharmacologique et peut augmenter le risque d’effets indésirables.

• Le pramipexole est un médicament dopaminergique qui mime l’effet de la dopamine sur ses récepteurs et fait partie des traitements de la maladie de Parkinson.

💡 Astuce mémo

Un agoniste produit un effet comparable au ligand naturel ; un antagoniste bloque son effet.

📖 8. Variabilité génétique de la réponse

🔑 Notions clés & Définitions

• Polymorphisme génétique : Variabilité du code génétique entre individus qui peut modifier la réponse à un médicament sur les plans pharmacocinétique ou pharmacodynamique.

📝 Points essentiels

• La TPMT transforme le métabolite cytotoxique 6-mercaptopurine de l’azathioprine en 6-MMP non cytotoxique, réalisant une détoxification.

• Le gène 5HTT présente deux allèles, une forme courte S et une forme longue L, et les patients L/L répondent mieux aux ISRS que les patients S/S ou S/L en délai d’action ou en proportion de réponses positives.

• La pharmacogénétique consiste à adapter le traitement au patrimoine génétique du patient pour limiter les dangers des médicaments.

📖 9. Insuffisance rénale et médicaments

🔑 Notions clés & Définitions

• Insuffisance rénale : Altération de la fonction du rein qui peut diminuer la capacité d’élimination rénale des médicaments.

★ À maîtriser

• L’insuffisance rénale doit surtout être prise en compte pour les médicaments éliminés sous forme active et pour leurs métabolites actifs ou toxiques.

• La fonction rénale peut être évaluée par la clairance de la créatinine afin d’adapter la posologie d’un médicament fortement éliminé par le rein.

Compléments

• L’adaptation de la posologie en insuffisance rénale peut se faire par la méthode de l’intervalle ou par la méthode de la dose.

• La tétracycline et la gentamicine sont éliminées par le rein sous leur forme active, tandis que la rifampicine est partiellement métabolisée au niveau hépatique.

• Les médicaments néphrotoxiques peuvent aggraver l’insuffisance rénale par diminution de la perfusion rénale, effet cytotoxique ou obstruction tubulaire par dépôts.

💡 Astuce mémo

Insuffisance rénale → élimination diminuée de certains médicaments → adaptation de la posologie.

📖 10. Grossesse et devenir des médicaments

★ À maîtriser

• Pendant la grossesse, l’absorption des médicaments peut être plus lente en raison de l’augmentation du temps de vidange gastrique, la distribution est modifiée et l’élimination rénale augmente.

Compléments

• L’unité fœto-placentaire présente une faible capacité métabolique fœtale et une circulation transplacentaire caractérisée par une perméabilité importante.

📖 11. Pharmacologie chez l’enfant

★ À maîtriser

• Les phases de croissance pédiatrique sont : le nouveau-né durant le premier mois, le nourrisson du deuxième au vingt-quatrième mois, la première enfance de 2 à 6 ans, la seconde enfance de 6 à 12 ans, l’adolescence de 12 à 15 ans

• Chez l’enfant, la posologie dépend de l’âge, du poids et parfois de la surface corporelle, cette dernière étant plus fiable que le poids chez le petit enfant et notamment utilisée en cancérologie.

Compléments

• Les posologies sont souvent exprimées en mg/jour ou g/jour chez l’adulte et en mg/kg/jour chez l’enfant.

• Chez le nouveau-né, l’immaturité hépatique et les mécanismes de transport rénaux déficients, associés à une irrigation rénale vingt fois moins importante que chez l’adulte, modifient le devenir des médicaments, et la barrière hémato-encéphalique est déjà présente.

• Chez le nourrisson et l’enfant, le passage cutané est très important, les protéines plasmatiques sont moins abondantes, l’immaturité hépatique peut augmenter la demi-vie des médicaments éliminés par le foie et la maturation rénale rapide réduit l’impact sur l’élimination rénale.

• Chez l’enfant, l’immaturité de l’organe cible peut modifier l’effet pharmacologique par variation du nombre de récepteurs ou altération du couplage récepteur-effecteur.

• Les effets indésirables spécifiques chez l’enfant comprennent : le retard de croissance lié aux corticoïdes, l’épaississement des os longs et l’ossification des cartilages de conjugaison liés aux fluoroquinolones, la dyschromie et l’hypoplasie dentaires liées aux tétracyclines

• De nombreux médicaments sont peu ou pas étudiés chez l’enfant pour des raisons éthiques et économiques, et une proportion élevée ne dispose pas d’AMM pédiatrique.

💡 Astuce mémo

Nouveau-né → nourrisson → première enfance → seconde enfance → adolescence.

📖 12. Médicaments chez le sujet âgé

★ À maîtriser

• La fréquence des hospitalisations liées à un effet indésirable médicamenteux est de 5 % avant 65 ans, de 10 % après 65 ans et de 24 % après 80 ans.

• Chez le sujet âgé, l’absorption est plus lente et le Tmax retardé, la masse grasse augmente tandis que les masses musculaire et d’eau intracellulaire diminuent, les protéines plasmatiques diminuent, la fonction hépatique baisse et la fonction rénale diminue, ce qui augmente la demi-vie d’élimination.

• Chez le sujet âgé, la sensibilité des barorécepteurs diminue, la régulation de la température et de la glycémie s’altère, la sensibilité du système nerveux central aux effets dépresseurs des benzodiazépines augmente et le nombre de récepteurs dopaminergiques diminue, augmentant le risque de syndrome pseudo-parkinsonien avec les neuroleptiques.

Compléments

• Les causes de risque médicamenteux chez le sujet âgé comprennent : les modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques dues à l’âge, l’automédication, l’observance incorrecte, la polymédication, l’évaluation incorrecte du rapport bénéfice-risque

• Chez le sujet âgé, les antihypertenseurs peuvent accroître le risque d’hypotension orthostatique et l’altération de la régulation thermique favorise les risques d’hyperthermie ou d’hypothermie.