Fiche de révision : Pharmacocinétique et pharmacodynamie

📋 Plan du Cours

1. Pharmacologie et devenir du médicament
2. Interactions non spécifiques
3. Substitution des substances endogènes
4. Enzymes et métabolisme endogène
5. Canaux et transporteurs membranaires
6. Micro-organismes et cibles thérapeutiques
7. Récepteurs et réponse pharmacologique
8. Pharmacogénétique et variabilité individuelle
9. Pathologies et grossesse
10. Médicaments chez l’enfant
11. Médicaments chez le sujet âgé

📖 1. Pharmacologie et devenir du médicament

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacologie : Discipline qui étudie les interactions entre le médicament et l’organisme.

★ À maîtriser

📌 La pharmacocinétique étudie le devenir du médicament dans l’organisme au cours des phases ADME, tandis que la pharmacodynamie étudie l’action du médicament sur l’organisme.

• L’activité biologique de la majorité des médicaments résulte de leur interaction avec une cible moléculaire, qui peut déclencher une cascade conduisant à un effet thérapeutique ou toxique.

Compléments

• Les principales cibles moléculaires des médicaments sont : les récepteurs, les canaux ioniques, les enzymes, les transporteurs de molécules, les récepteurs régulant la transcription de l’ADN

💡 Astuce mémo

Pharmacocinétique : ce que le corps fait au médicament ; pharmacodynamie : ce que le médicament fait au corps.

📖 2. Interactions non spécifiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Interaction non spécifique : Interaction qui agit sans cibler un site cellulaire ou un organe spécifique.

📝 Points essentiels

• Des exemples de médicaments à interaction non spécifique sont :

  • les antiacides
  • les pansements gastriques
  • le charbon actif
  • l’huile de paraffine

• Le charbon actif est un adsorbant utilisé comme antidote en toxicologie d’urgence, notamment contre des médicaments tels que le paracétamol, l’ibuprofène, la carbamazépine et la digoxine, ou contre des toxiques végétaux comme le Datura.

📖 3. Substitution des substances endogènes

🔑 Notions clés & Définitions

• Substance endogène : Naturellement présente dans l’organisme et synthétisée par celui-ci.

★ À maîtriser

• Le traitement substitutif remplace une substance endogène dont la synthèse est déficiente ou dont l’apport est insuffisant.

Compléments

• Les traitements substitutifs cités corrigent des défauts de synthèse pathologiques avec l’insuline, les facteurs antihémophiliques ou les hormones thyroïdiennes, des situations physiologiques avec les œstrogènes après la ménopause, et un défaut d’apport avec la vitamine D dans le rachitisme.

📖 4. Enzymes et métabolisme endogène

🔑 Notions clés & Définitions

• Enzyme : Protéine ayant un effet catalytique, c’est-à-dire capable de générer une réaction chimique.

★ À maîtriser

• Une enzyme reconnaît un substrat grâce à la structure spécifique de son site actif, le transforme en un ou plusieurs produits, puis peut être réutilisée car la liaison au substrat est réversible.

📌 L’inhibition compétitive implique la liaison du médicament au site actif en concurrence avec le substrat, tandis que l’inhibition non compétitive implique une liaison à un site allostérique qui modifie la conformation de l’enzyme et réduit son fonctionnement.

Compléments

• Un faux substrat se lie au site actif de l’enzyme et conduit à la formation d’un produit inactif.

• Une inhibition irréversible résulte d’une liaison covalente définitive du médicament au site actif et rend l’enzyme non réutilisable.

• L’aspirine inhibe irréversiblement les cyclo-oxygénases impliquées dans la synthèse des prostaglandines.

• Le clopidogrel est administré sous forme inactive puis transformé dans le foie par un cytochrome P450, notamment le CYP2C19, en métabolite actif thiol.

• L’aciclovir agit comme faux nucléotide en se liant à l’ADN polymérase virale et en stoppant l’élongation de l’ADN du virus herpès simplex.

💡 Astuce mémo

La clé (substrat) entre dans la serrure (site actif) de l’enzyme.

📖 5. Canaux et transporteurs membranaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Canal ionique : Protéine membranaire qui permet le passage sélectif d’ions à travers la membrane cellulaire selon leurs gradients électrochimiques.

★ À maîtriser

• Les inhibiteurs calciques freinent l’entrée de Ca2+ dans les muscles lisses vasculaires et les cardiomyocytes en agissant sur les canaux calciques voltage-dépendants de type L.

• Les inhibiteurs de la pompe à protons bloquent l’entrée des ions H+ dans la lumière gastrique et sont utilisés contre l’ulcère gastro-duodénal et le reflux gastro-œsophagien.

Compléments

• Le vérapamil et le diltiazem sont des inhibiteurs calciques utilisés notamment dans l’hypertension artérielle, l’angor et certains troubles du rythme.

• Dans l’estomac, les pompes à protons utilisent l’ATP pour transporter les ions H+ vers la lumière gastrique en échange d’ions K+.

📖 6. Micro-organismes et cibles thérapeutiques

📝 Points essentiels

• Les antibiotiques, les antifongiques et les antiviraux agissent sur des sites spécifiques des agents pathogènes, notamment des enzymes ou des récepteurs.

📖 7. Récepteurs et réponse pharmacologique

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur : Macromolécule qui lie un ligand et convertit cette interaction en effet biologique.

★ À maîtriser

📌 Un agoniste active un récepteur et produit un effet qui peut être inférieur, égal ou supérieur à celui de la substance endogène, tandis qu’un antagoniste bloque son activation sans l’activer lui-même.

• La liaison d’un médicament à un récepteur est spécifique, saturable en raison du nombre limité de récepteurs et réversible par association puis dissociation.

• La dose seuil est la dose à partir de laquelle un effet apparaît, et la DE50 est la dose produisant 50 % de l’effet maximal.

Compléments

• Dans un récepteur couplé à une protéine G, l’activation implique le GDP et le GTP, puis le complexe formé par la sous-unité α et le GTP active des seconds messagers responsables de l’effet cellulaire.

• Dans la zone des doses efficaces, l’effet pharmacologique augmente proportionnellement à la dose, mais au-delà de la dose produisant l’effet maximal, l’effet n’augmente plus et les effets indésirables peuvent survenir ou s’aggraver.

• Le pramipexole est un médicament dopaminergique qui mime l’effet de la dopamine sur ses récepteurs dans le traitement de la maladie de Parkinson.

💡 Astuce mémo

L’agoniste produit un effet ; l’antagoniste bloque l’effet biologique.

📖 8. Pharmacogénétique et variabilité individuelle

🔑 Notions clés & Définitions

• Polymorphisme génétique : Variabilité du code génétique entre individus susceptible de modifier la réponse à un médicament.

★ À maîtriser

📌 La variabilité pharmacogénétique peut être pharmacocinétique lorsque des gènes impliqués dans le métabolisme sont concernés, ou pharmacodynamique lorsque des gènes codant des récepteurs sont concernés.

Compléments

• La TPMT transforme le métabolite cytotoxique 6-mercaptopurine de l’azathioprine en 6-MMP non cytotoxique, contribuant à sa détoxification.

• Les patients homozygotes L/L pour le polymorphisme du gène 5HTT répondent mieux aux ISRS que les patients S/S ou S/L, en délai d’action ou en proportion de réponses positives.

📖 9. Pathologies et grossesse

★ À maîtriser

• En cas d’insuffisance rénale, l’adaptation concerne surtout les médicaments éliminés sous forme active par le rein ainsi que leurs métabolites actifs ou toxiques.

• L’adaptation d’un médicament fortement éliminé par le rein repose sur l’évaluation de la fonction rénale par la clairance de la créatinine puis sur l’ajustement de la posologie selon la méthode de l’intervalle ou la méthode de la dose.

• Pendant la grossesse, la circulation fœto-placentaire a peu de capacités métaboliques et le passage transplacentaire est important.

Compléments

• Les AINS peuvent diminuer la perfusion rénale, les aminosides peuvent exercer un effet cytotoxique rénal et l’indinavir peut provoquer une obstruction tubulaire par dépôts.

• Le paracétamol et l’alcool sont cités comme causes d’atteinte hépatique par action cytotoxique.

• Pendant la grossesse, l’absorption est plus lente en raison de l’augmentation du temps de vidange gastrique, la distribution est modifiée et l’élimination rénale augmente.

📖 10. Médicaments chez l’enfant

★ À maîtriser

📌 L’enfant n’est pas un adulte en miniature, car ses particularités pharmacocinétiques et pharmacodynamiques ont des conséquences sur la posologie.

• La posologie pédiatrique peut être adaptée à l’âge, au poids, souvent exprimée en mg/kg/jour chez l’enfant, ou à la surface corporelle, notamment en cancérologie et plus fiablement que le poids chez le petit enfant.

Compléments

• Les étapes de croissance citées sont le nouveau-né durant le premier mois, le nourrisson du deuxième au vingt-quatrième mois, la première enfance de 2 à 6 ans, la seconde enfance de 6 à 12 ans et l’adolescence de 12 à 15 ans.

• Chez le nouveau-né, le foie immature, les mécanismes de transport rénaux déficients, l’irrigation rénale vingt fois moins importante que chez l’adulte et les particularités de la barrière hémato-encéphalique, présente dès la naissance, modifient le devenir des médicaments.

• Chez le nourrisson et l’enfant, le passage cutané est très important, les protéines plasmatiques sont moins abondantes et la fraction libre augmente, tandis que l’immaturité hépatique des premières semaines augmente la demi-vie des médicaments éliminés par le foie.

• Chez l’enfant, les corticoïdes peuvent retarder la croissance, les fluoroquinolones provoquer des lésions des cartilages articulaires, et les tétracyclines provoquer une dyschromie et une hypoplasie dentaires.

📖 11. Médicaments chez le sujet âgé

★ À maîtriser

• Les hospitalisations liées à un effet indésirable médicamenteux concernent 5 % des personnes de moins de 65 ans, 10 % des personnes de plus de 65 ans et 24 % des personnes de plus de 80 ans.

• Chez le sujet âgé, l’absorption est plus lente avec un Tmax retardé, la masse graisseuse augmente, le muscle, l’eau intracellulaire et les protéines plasmatiques diminuent, et les fonctions hépatique et rénale diminuent, ce qui augmente la demi-vie d’élimination.

Compléments

• Les causes de risque médicamenteux citées chez le sujet âgé sont : les modifications pharmacocinétiques et pharmacodynamiques liées à l’âge, l’automédication, l’observance incorrecte, la polymédication, l’évaluation incorrecte du rapport bénéfice-risque

• Chez le sujet âgé, la sensibilité des barorécepteurs, la régulation de la température et celle de la glycémie sont altérées, la sensibilité du système nerveux central augmente et le nombre de récepteurs dopaminergiques diminue.

• Chez le sujet âgé, l’altération des barorécepteurs augmente le risque d’hypotension orthostatique avec les antihypertenseurs, la sensibilité accrue du système nerveux central renforce les effets dépresseurs des benzodiazépines et la diminution des récepteurs dopaminergiques augmente le risque de syndrome pseudo-parkinsonien avec les neuroleptiques.