Fiche de révision : Pharmacocinétique et pharmacodynamie

📋 Plan du Cours

1. Pharmacologie et devenir du médicament
2. Mesure et paramètres pharmacocinétiques
3. Étapes du devenir médicamenteux
4. Absorption et mécanismes de passage
5. Voie orale et variabilité de l’absorption
6. Premier passage et biodisponibilité
7. Distribution dans les tissus
8. Métabolisme et interactions enzymatiques
9. Voies et mécanismes d’élimination
10. Clairance et demi-vie
11. Adaptation des posologies
12. Marge thérapeutique et suivi

📖 1. Pharmacologie et devenir du médicament

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacologie : Étude des interactions entre le médicament et l’organisme.

★ À maîtriser

📌 La pharmacocinétique étudie le devenir du médicament dans l’organisme, tandis que la pharmacodynamie étudie l’action du médicament sur l’organisme.

Compléments

• La pharmacocinétique décrit ce que le corps humain fait au médicament, tandis que la pharmacodynamie décrit ce que le médicament fait au corps humain.

• Tout médicament possède une cible thérapeutique située dans l’organisme, par exemple le système vasculaire pour les antihypertenseurs ou les cellules tumorales pour les anticancéreux.

• La pharmacocinétique occupe une place centrale dans les essais cliniques de phase I, qui évaluent la sécurité et la tolérance du médicament chez des volontaires sains.

• La pharmacocinétique contribue à déterminer les paramètres du médicament, la relation dose-concentration-effet, le schéma posologique optimal et les interactions médicamenteuses à anticiper.

💡 Astuce mémo

Pharmacocinétique : le corps agit sur le médicament ; pharmacodynamie : le médicament agit sur le corps.

📖 2. Mesure et paramètres pharmacocinétiques

🔑 Notions clés & Définitions

• AUC : L’AUC est la surface sous la courbe de concentration en fonction du temps et reflète l’imprégnation du médicament dans l’organisme.
• Cmax : La Cmax est la concentration maximale du médicament mesurée dans le profil pharmacocinétique.
• Tmax : Le Tmax correspond au temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale et renseigne sur la rapidité d’action du médicament.

★ À maîtriser

• Un profil pharmacocinétique est obtenu en mesurant la concentration du médicament au cours du temps, généralement dans le sang, à partir de prélèvements effectués à intervalles réguliers après l’administration.

Compléments

• Le sang est la matrice de mesure la plus utilisée parce qu’il est facilement accessible, est en contact avec les tissus et reflète la concentration tissulaire.

📖 3. Étapes du devenir médicamenteux

🔑 Notions clés & Définitions

• Absorption : L’absorption est le passage du médicament de son site d’administration vers la circulation sanguine.
• Distribution : La distribution est le transport du médicament depuis la circulation sanguine vers les tissus et les organes, dont le site d’action.
• Métabolisme : Le métabolisme est la biotransformation du médicament par l’organisme en un ou plusieurs métabolites.
• Élimination : L’élimination est l’évacuation du médicament et de ses métabolites, principalement par les reins et par le foie ou la bile.

📝 Points essentiels

• Les quatre phases pharmacocinétiques sont :
  • l’absorption
  • la distribution
  • le métabolisme
  • l’élimination

💡 Astuce mémo

ADME : absorption, distribution, métabolisme, élimination.

📖 4. Absorption et mécanismes de passage

★ À maîtriser

📌 Les médicaments administrés par voie intraveineuse atteignent directement la circulation générale en totalité et ne comportent pas de phase d’absorption.

• La diffusion passive concerne les petites molécules liposolubles non ionisées, de taille inférieure à 1 000 Da, et se fait du milieu le plus concentré vers le moins concentré sans être saturable, spécifique ni consommatrice d’énergie.

📌 La diffusion facilitée utilise des protéines membranaires et suit le gradient de concentration sans consommer d’énergie, tandis que le transport actif utilise des transporteurs, consomme de l’énergie et peut déplacer les substances contre leur gradient.

Compléments

• La phase biopharmaceutique comprend :

  • la désagrégation de la forme galénique
  • la libération du principe actif
  • la dissolution du principe actif en solution

• La diffusion facilitée et le transport actif sont saturables et spécifiques, ce qui expose à la compétition entre substances et à des interactions par inhibition ou induction des transporteurs.

• La glycoprotéine P provoque l’efflux de certains médicaments et limite notamment l’absorption d’inhibiteurs de protéase et de statines.

💡 Astuce mémo

Diffusion passive : dans le sens du gradient ; transport actif : contre le gradient.

📖 5. Voie orale et variabilité de l’absorption

★ À maîtriser

• L’intestin grêle est le site privilégié d’absorption de nombreux principes actifs oraux grâce à sa surface totale d’environ 200 m², sa forte vascularisation et la présence de bile et de surfactants qui favorisent la solubilisation.

Compléments

• Dans le tube digestif, les variations de pH conditionnent la dissolution et l’absorption des médicaments.

• L’estomac est généralement peu favorable à l’absorption en raison de sa muqueuse épaisse, de sa faible surface et vascularisation, de son pH acide et du temps de vidange gastrique.

• La voie sublinguale permet une absorption rapide et de courte durée qui évite un premier passage hépatique important, comme pour la trinitrine en spray utilisée contre l’angine de poitrine.

• La vitesse et la quantité absorbées varient selon les propriétés du médicament, notamment sa stabilité, sa taille, sa dispersion, sa solubilité, son ionisation et sa forme galénique, ainsi que selon le patient, son pH digestif, sa motilité, sa perfusion et ses pathologies.

• Les antiacides peuvent diminuer l’absorption de médicaments et doivent être espacés de deux heures de leur prise.

• Le calcium des laitages peut former des complexes insolubles avec des médicaments comme les tétracyclines et ralentir leur absorption.

📖 6. Premier passage et biodisponibilité

🔑 Notions clés & Définitions

• Premier passage hépatique : Le premier passage hépatique est le métabolisme d’une partie du médicament par le foie avant son arrivée dans la circulation générale, ce qui diminue sa biodisponibilité.

• Bioéquivalence : Deux formes pharmaceutiques sont bioéquivalentes si, à dose identique, elles présentent des biodisponibilités similaires et des AUC, Tmax et Cmax très proches, entraînant des effets similaires en efficacité et en sécurité.

★ À maîtriser

• Après une administration digestive, le système porte achemine les médicaments absorbés vers le foie, où une partie peut être métabolisée avant d’atteindre la circulation générale.

• La biodisponibilité est la fraction de la dose qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle elle l’atteint; la voie intraveineuse sert de référence à 100 %.

Compléments

• Le premier passage hépatique peut être évité ou limité par les voies :

  • intraveineuse
  • sublinguale
  • transdermique
  • inhalée
  • nasale
  • rectale

• La biodisponibilité orale se compare à la biodisponibilité intraveineuse à dose identique en mesurant les concentrations au cours du temps et en comparant les AUC; une dose de 100 mg avec une biodisponibilité de 60 % fournit 60 mg à la circulation générale.

💡 Astuce mémo

Métabolisme hépatique avant la circulation générale → biodisponibilité diminuée.

📖 7. Distribution dans les tissus

🔑 Notions clés & Définitions

• Volume de distribution : Le volume de distribution apparent est le volume théorique dans lequel la dose administrée devrait se répartir pour obtenir la concentration plasmatique mesurée; il s’exprime en litres ou en litres par kilogramme.

★ À maîtriser

• Les organes bien perfusés sont :
  • le foie
  • le cerveau
  • le rein
  • le cœur
  • le poumon

📌 Un faible Vd indique une localisation majoritaire dans le sang et une hémodialyse potentiellement efficace, tandis qu’un Vd important indique une distribution tissulaire étendue et une hémodialyse inefficace.

• Seule la fraction libre du médicament lié aux protéines plasmatiques peut diffuser du sang vers les tissus; la fraction liée reste dans le sang comme forme de transport ou de stockage.

Compléments

• La distribution dépend des propriétés du médicament et des tissus, notamment la taille, la lipophilie, l’ionisation, la vascularisation et l’affinité pour les protéines tissulaires.

📐 Formule - Le volume de distribution vérifie $V_d = \frac{D}{C_0}$, où $D$ est la quantité totale de médicament et $C_0$ sa concentration sanguine.

• La barrière hémato-encéphalique bloque plus de 95 % des médicaments grâce aux jonctions serrées de l’endothélium cérébral et aux transporteurs d’efflux.

• Le placenta est relativement peu sélectif et laisse passer des petites molécules, de sorte qu’un médicament administré à la mère est susceptible d’atteindre le fœtus.

• De nombreuses substances présentes dans le plasma maternel passent facilement dans le lait maternel, notamment la caféine, la morphine, l’aspirine, la nicotine et les benzodiazépines.

💡 Astuce mémo

Faible Vd : médicament surtout sanguin ; Vd important : médicament surtout tissulaire.

📖 8. Métabolisme et interactions enzymatiques

★ À maîtriser

• Le métabolisme médicamenteux est réalisé principalement par le foie, mais aussi par les reins, les poumons et l’intestin, et rend souvent les médicaments plus hydrosolubles afin de faciliter leur élimination.

• La phase I du métabolisme est une phase de fonctionnalisation qui modifie une partie de la molécule, tandis que la phase II est une phase de conjugaison qui associe le métabolite à une molécule telle que l’acide glucuronique.

• Les métabolites peuvent être actifs, inactifs ou toxiques; les prodrogues sont inactives avant leur métabolisation et deviennent actives après celle-ci.

• L’inhibition enzymatique diminue le métabolisme et peut entraîner un surdosage, tandis que l’induction enzymatique augmente le métabolisme et peut entraîner un échec thérapeutique.

Compléments

• Les cytochromes P450 sont des enzymes de phase I qui métabolisent la très grande majorité des médicaments absorbés, soit environ 90 %.

• Le clopidogrel est une prodrogue transformée par le foie, notamment par le CYP2C19, en un métabolite thiol actif antiagrégant plaquettaire.

• L’isoniazide peut être transformé en acétylhydrazine hépatotoxique et le paracétamol en N-acétyl-p-benzoquinone imine hépatotoxique.

• L’inhibition enzymatique est immédiate et disparaît avec l’arrêt de l’inhibiteur, tandis que l’induction enzymatique est retardée et persiste quelques jours après l’arrêt de l’inducteur.

📖 9. Voies et mécanismes d’élimination

★ À maîtriser

• Les voies d’élimination comprennent :
  • la voie rénale ou urinaire
  • la voie hépatique, biliaire ou fécale
  • les poumons
  • la sueur
  • la salive

• La filtration glomérulaire est une filtration passive et non sélective qui laisse passer les petites molécules hydrophiles de moins de 65 000 Da, tandis que les médicaments liés aux protéines plasmatiques ne passent pas.

📐 Formule - L’excrétion rénale correspond à la filtration glomérulaire plus la sécrétion tubulaire moins la réabsorption tubulaire : $\text{Excrétion rénale} = \text{filtration glomérulaire} + \text{sécrétion tubulaire} - \text{réabsorption tubulaire}$.

Compléments

• L’élimination hépatique comprend la captation du médicament par les hépatocytes, sa transformation éventuelle, sa sécrétion dans la bile par des transporteurs et son évacuation dans les selles.

• La voie hépatique concerne principalement les molécules lipophiles ou de grand poids moléculaire qui sont difficilement filtrées par les reins.

• Dans le cycle entéro-hépatique, un médicament conjugué excrété dans la bile peut être déconjugué par les bactéries intestinales, réabsorbé puis reconjugué par le foie, ce qui prolonge sa demi-vie et sa durée d’action.

• La sécrétion tubulaire rénale est un processus actif utilisant des transporteurs et de l’énergie; elle est saturable et peut entraîner une compétition entre molécules.

• La réabsorption tubulaire ramène des substances du filtrat vers le sang et concerne environ 99 % du filtrat glomérulaire.

💡 Astuce mémo

Au rein : filtration, sécrétion, puis réabsorption possible.

📖 10. Clairance et demi-vie

🔑 Notions clés & Définitions

• Clairance plasmatique : La clairance plasmatique totale est le volume de plasma totalement épuré du médicament par unité de temps et s’exprime en mL/min ou en L/h.
• Demi-vie : La demi-vie d’un médicament est le temps nécessaire pour que sa concentration plasmatique diminue de moitié après son administration.

★ À maîtriser

• La clairance à la créatinine estime la capacité de filtration glomérulaire et peut être calculée à partir de la créatininémie par des formules telles que CKD-EPI, MDRD ou Cockcroft-Gault.

• Il faut cinq demi-vies pour atteindre un état d’équilibre et sept demi-vies pour éliminer un médicament.

Compléments

• La clairance plasmatique totale résulte des processus d’élimination impliquant notamment les reins, le foie et les poumons et peut être modifiée par des états physiopathologiques.

• La clairance à la créatinine normale indiquée pour un adulte de 70 kg est de 100 mL/min.

📖 11. Adaptation des posologies

★ À maîtriser

📌 En cas d’insuffisance rénale, une adaptation posologique est nécessaire si la clairance à la créatinine est inférieure à 60 mL/min et si le médicament est principalement éliminé par voie rénale.

📌 La méthode de l’intervalle espace les doses, tandis que la méthode de la dose diminue la quantité administrée à chaque prise.

Compléments

• L’insuffisance rénale est légère pour un débit de filtration glomérulaire de 60 à 89 mL/min, modérée de 30 à 59 mL/min, sévère de 15 à 29 mL/min et terminale en dessous de 15 mL/min.

• L’adaptation posologique est difficile en cas d’insuffisance hépatique, car la capacité métabolique du foie ne se mesure pas facilement; l’utilisation de médicaments éliminés principalement par le foie est alors limitée.

• Le score de Child-Pugh classe la gravité d’une cirrhose en stades A léger, B modéré et C sévère à partir de la bilirubine, de l’albumine, du temps de prothrombine, de l’ascite et de l’encéphalopathie.

💡 Astuce mémo

Méthode de l’intervalle : espacer les prises ; méthode de la dose : diminuer chaque dose.

📖 12. Marge thérapeutique et suivi

🔑 Notions clés & Définitions

• Marge thérapeutique : La marge thérapeutique est l’intervalle de concentrations dans lequel le médicament doit rester pour éviter le sous-dosage et la toxicité.

★ À maîtriser

• Un prélèvement au taux résiduel permet d’adapter la dose selon la concentration obtenue, tandis qu’un prélèvement au pic sert à surveiller la toxicité.

Compléments

• Le choix de l’intervalle entre deux prises dépend de la demi-vie du médicament et de son intervalle thérapeutique.

📌 Le suivi thérapeutique pharmacologique est indiqué lorsque la relation concentration-effet est définie, que l’index thérapeutique est faible, que les concentrations cibles sont connues et qu’un dosage validé peut être rendu et interprété dans des délais raisonnables.

• Le suivi thérapeutique pharmacologique est notamment utilisé en infectiologie pour les aminosides et la vancomycine, ainsi qu’en immunologie et en transplantation pour les immunosuppresseurs.

💡 Astuce mémo

Prélèvement résiduel : adaptation de dose ; prélèvement au pic : surveillance de la toxicité.