Fiche de révision : Preuves et essais cliniques du médicament

📋 Plan du Cours

1. Pourquoi tester les hypothèses thérapeutiques
2. Limites des mécanismes et critères intermédiaires
3. Durée et rendement du développement
4. Objectifs des phases cliniques
5. Méthodologie de l’essai de phase 3
6. Prévenir les biais des essais
7. Suivi après autorisation de mise sur le marché
8. Évaluer les essais thérapeutiques
9. Essai PRECEDENT : résultats et recrutement
10. Essai PROCEED : conception et méthodes
11. Hiérarchie des niveaux de preuve
12. Grades des recommandations HAS
13. Revues prédatrices et indicateurs bibliométriques

📖 1. Pourquoi tester les hypothèses thérapeutiques

★ À maîtriser

📌 L’hypothèse selon laquelle réduire les extrasystoles ventriculaires par des antiarythmiques préviendrait la mort subite après un infarctus n’a pas suffi à établir un bénéfice clinique.

• Dans l’essai CAST, la mortalité des patients traités par flécaïnide était multipliée par 2,5 par rapport à celle des patients recevant un placebo. - The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators, Preliminary Report: Effect of Encainide and Flecainide on Mortality in a Randomized Trial of Arrhythmia Suppression after Myocardial Infarction, 1989

Compléments

• Dans les années 1980, les antiarythmiques de classe 1c réduisaient les extrasystoles ventriculaires, dont la fréquence était associée au risque de mort subite après un infarctus.

• Le 10 août 1989, le rapport préliminaire de l’essai CAST sur l’encainide et la flécaïnide après un infarctus a été publié dans le New England Journal of Medicine. - The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST) Investigators, Preliminary Report: Effect of Encainide and Flecainide on Mortality in a Randomized Trial of Arrhythmia Suppression after Myocardial Infarction

💡 Astuce mémo

Réduire les extrasystoles ne signifie pas réduire la mortalité

📖 2. Limites des mécanismes et critères intermédiaires

★ À maîtriser

📌 Un mécanisme d’action médicamenteux, même bien établi, ne prédit pas avec certitude l’efficacité clinique.

• L’acide nicotinique, ou niacine, diminue également le LDL-cholestérol, mais cette baisse ne suffit pas à démontrer un bénéfice clinique cardiovasculaire.

• L’essai HPS2-THRIVE, mené chez 25 673 patients avec un suivi médian de 3,9 ans, n’a pas confirmé de bénéfice de la niacine avec laropiprant sur les événements cardiovasculaires. - The HPS2-THRIVE Collaborative Group, Effects of Extended-Release Niacin with Laropiprant in High-Risk Patients, 2014

Compléments

• Les extrapolations du bénéfice à partir d’un mécanisme peuvent négliger la pharmacocinétique, l’observance et la toxicité, tandis que les modèles animaux ou cellulaires peuvent ne pas prédire les effets chez l’humain.

• Les statines diminuent le LDL-cholestérol et réduisent les événements cardiovasculaires, un bénéfice démontré dans de nombreux essais.

📌 Un critère intermédiaire sans valeur réelle de critère de substitution ne permet pas, à lui seul, de conclure à un bénéfice clinique sur les événements cardiovasculaires.

💡 Astuce mémo

Un marqueur amélioré ne garantit pas un bénéfice clinique

📖 3. Durée et rendement du développement

★ À maîtriser

• Le développement d’un médicament passe de 100 000 à 1 000 000 de molécules étudiées à environ 250 molécules intéressantes, puis à 10 molécules testées en clinique et finalement à un médicament.

• Le développement d’un médicament représente environ 10 ans de travail, une chance de réussite sur 1 000, la participation de centaines de chercheurs et un coût de 1,5 milliard d’euros en cas de succès.

Compléments

• La recherche d’une façon d’attaquer la maladie dure de 2 à 5 ans, le développement des candidats médicaments de 2 à 5 ans et la démonstration de leur efficacité de 4 à 7 ans.

📖 4. Objectifs des phases cliniques

★ À maîtriser

• La phase 1 étudie principalement la sécurité et la tolérance chez un faible effectif de volontaires sains, d’environ une vingtaine dans le schéma général présenté.

• La phase 2 étudie des malades en groupes homogènes et sélectionnés, avec 100 à 300 participants, plusieurs doses et une durée de quelques mois, avec ou sans groupe comparateur.

• La phase 2 vise à déterminer la dose minimale efficace en tenant compte de l’efficacité et de la tolérance, ainsi que le schéma posologique optimal.

• La phase 3, ou étude-pivot, porte sur des malades de la population cible, avec la posologie envisagée pour la commercialisation et la forme galénique définitive.

• La phase 3 évalue l’intérêt thérapeutique du médicament en examinant la balance entre bénéfices et risques.

Compléments

• Dans une étude de phase 1, les participants sont généralement des sujets sains, sauf si la molécule est trop toxique pour être administrée à une personne saine, comme peut l’être un anticancéreux.

• La phase 1 comprend une escalade de doses ou l’administration d’une dose unique et répétée, et peut comparer plusieurs formes galéniques et voies d’administration.

• Les objectifs de la phase 1 comprennent la sécurité d’emploi, la comparaison des propriétés observées chez l’animal, le choix du mode d’administration et l’étude de la pharmacocinétique chez l’humain sain.

• En 2016, l’affaire Biotrial à Rennes a été associée à la mort d’un volontaire clairement liée à la molécule testée, selon un titre de presse cité.

• Pour le BIA 10-2474, la toxicité observée était jugée très peu probablement liée à la stimulation du système endocannabinoïde par inhibition de la FAAH, et le produit s’était révélé environ 10 fois plus actif chez l’humain que chez l’animal.

• Dans l’essai du BIA 10-2474, la toxicité n’avait pas été observée chez l’animal malgré l’administration de doses très élevées, et cette différence restait inexpliquée.

• La phase 2 peut aussi étudier :

  • Les relations dose-effet.
  • Les relations concentration-effet.
  • L’effet de la maladie sur le médicament.
  • La pharmacocinétique chez le malade.

• La phase 3 inclut des centaines à des milliers de participants, dure plusieurs mois, environ un an, et comporte un groupe comparateur.

💡 Astuce mémo

Phase 1 : sécurité, phase 2 : dose, phase 3 : bénéfice-risque

📖 5. Méthodologie de l’essai de phase 3

🔑 Notions clés & Définitions

• Gold standard : Essai comparatif, randomisé et réalisé en double aveugle.
• Randomisation : Attribue les traitements par tirage au sort afin que, si une différence existe entre les groupes, elle ne soit due qu’au traitement.
• Double aveugle : Ni le patient ni le médecin ne connaissent le traitement attribué, afin d’éviter les biais de jugement.
• Essai comparatif : Confronte le candidat médicament à un traitement de référence ou, à défaut, à un placebo.

📝 Points essentiels

📌 Un essai en groupes parallèles attribue les participants à un traitement A ou B, tandis qu’un essai en cross-over fait recevoir les deux traitements successivement, avec une période de wash-out entre eux.

📖 6. Prévenir les biais des essais

★ À maîtriser

• La prévention des biais repose sur l’analyse en intention de traiter, le maintien de la comparabilité des groupes traité et contrôle, la randomisation contre le biais de sélection, le double insu contre le biais de réalisation et une évaluation du critère de jugement à l’abri des biais.

Compléments

📌 Le biais d’attrition est lié aux sorties d’étude, tandis que le biais de publication concerne la sélection des résultats publiés.

• La prévention des biais de confusion vise à maintenir la comparabilité des groupes traité et contrôle pour le critère de jugement.

• Le schéma de prévention des biais est attribué à Cucherat, dans Lecture critique et interprétation des résultats des essais cliniques, Flammarion 2004.

📖 7. Suivi après autorisation de mise sur le marché

★ À maîtriser

📌 Les essais cliniques pré-AMM sont expérimentaux, tandis que les études de pharmacovigilance et de pharmaco-épidémiologie post-AMM sont observationnelles.

• La phase 4 étudie la population traitée en vie réelle avec les médicaments commercialisés, sur une longue durée et sans contrôle.

📌 La phase 4 vise à contrôler la balance bénéfices-risques, optimiser l’utilisation du médicament et détecter les effets indésirables rares de fréquence inférieure à 1 %, les effets tardifs, les interactions, les usages hors AMM et les effets dans des populations particulières.

Compléments

• Les limites des essais cliniques sont :

  • le faible nombre de patients inclus
  • leur cadre trop simple ou étroit
  • leur durée trop brève

• Des médicaments peuvent être suspendus ou retirés de l’AMM après la détection d’effets indésirables, comme les cas de cérivastatine (rhabdomyolyse), rofécoxib (IDM), mélagatran (hépatite cytolytique), rimonabant (troubles dépressifs), benfluorex (valvulopathies), buflomédil (effets neurologiques et cardiaques), tétrazépam (effets cutanés rares mais graves), fusafungine (réactions allergiques rares mais graves), fenspiride (allongement du QT) et méphénésine (mésusage et hypersensibilité).

💡 Astuce mémo

Des essais trop étroits ou trop brefs conduisent à surveiller les effets en vie réelle.

📖 8. Évaluer les essais thérapeutiques

★ À maîtriser

📌 La validité interne porte sur la fiabilité du résultat au regard des biais et des méthodes d’analyse, tandis que la validité externe porte sur sa transposabilité à la population cible.

📌 La pertinence clinique évalue ce que le résultat signifie en pratique, notamment le comparateur, la pertinence du critère de jugement, la taille de l’effet par rapport à la différence minimale cliniquement pertinente et la balance bénéfices-risques.

Compléments

• L’évaluation de la validité interne examine : la maîtrise des biais, l’analyse en intention de traiter ou per protocole, la puissance, le contrôle du risque alpha

• L’évaluation de la validité externe examine : les critères d’inclusion et d’exclusion, les lieux de recrutement, mono ou multicentriques, la période de recrutement, le flow-chart, la table 1

• L’évaluation de la pertinence clinique prend en compte la gravité et la fréquence des effets indésirables.

📖 9. Essai PRECEDENT : résultats et recrutement

★ À maîtriser

• Dans l’essai PRECEDENT, 195 patientes ont été évaluées pour l’éligibilité ; 33 ont été exclues et 162 ont été randomisées selon un ratio 2:1, soit 109 dans le bras vintafolide + PLD et 53 dans le bras PLD seule.

• Le critère de jugement principal de l’essai PRECEDENT est la survie sans progression (PFS), comparée entre les groupes.

• Dans l’essai PRECEDENT, la PFS médiane est de 5,0 mois avec vintafolide + PLD et de 2,7 mois avec la PLD seule ; les valeurs de p indiquées sont 0,016 pour le test unilatéral et 0,031 pour le test bilatéral.

Compléments

• L’essai PRECEDENT est un essai international randomisé de phase II évaluant le vintafolide associé à la doxorubicine liposomale pégylée (PLD) contre la PLD seule chez des femmes atteintes d’un cancer ovarien récidivant résistant au platine.

• L’introduction de l’essai PRECEDENT précise qu’il est ouvert, sans aveugle, et international.

• Dans l’essai PRECEDENT, 107 patientes du bras vintafolide + PLD et 50 du bras PLD seule ont reçu l’intervention attribuée.

📖 10. Essai PROCEED : conception et méthodes

★ À maîtriser

• L’essai PROCEED est une étude internationale, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et de phase III, comparant vintafolide + PLD à PLD + placebo chez des patientes atteintes d’un cancer ovarien résistant au platine.

• Les critères secondaires comprennent :

  • la survie globale
  • la sécurité et la tolérance
  • le taux de réponse globale
  • le taux de contrôle de la maladie

Compléments

• Les critères d’éligibilité comprennent : un âge d’au moins 18 ans, un carcinome épithélial de l’ovaire, de la trompe de Fallope ou du péritoine primitif confirmé par anatomopathologie, une chimiothérapie antérieure à base de platine, une lésion mesurable selon RECIST v1.1, un score ECOG de 0 ou 1

• Dans PROCEED, les patientes passent une imagerie ⁹⁹ᵐTc-Etarfolatide au départ pour repérer les lésions FR positives, puis sont randomisées vers le traitement prévu.

• Dans PROCEED, la PLD à 50 mg/m², ajustée au poids corporel idéal, est administrée au jour 1 de chaque cycle de 4 semaines jusqu’à une dose cumulative maximale de 550 mg/m², à la progression de la maladie ou à une toxicité intolérable.

• Dans PROCEED, le vintafolide à 2,5 mg ou le placebo est administré aux jours 1, 3, 5, 15, 17 et 19 d’un cycle de 4 semaines, pendant au plus 20 cycles ou jusqu’à une toxicité inacceptable ou une progression de la maladie.

📖 11. Hiérarchie des niveaux de preuve

★ À maîtriser

📌 La pyramide des preuves classe les méta-analyses et revues systématiques au-dessus des essais randomisés, puis des études de cohortes, des études cas-témoins et des séries ou rapports de cas.

Compléments

• Dans la pyramide des preuves, les niveaux de preuve les plus élevés reposent généralement sur moins d’études, tandis que les niveaux faibles regroupent davantage d’études. - M Hassan Murad et al., 2016

📖 12. Grades des recommandations HAS

★ À maîtriser

• Le niveau 1 comprend (HAS) : les essais comparatifs randomisés de forte puissance, les méta-analyses d’essais comparatifs randomisés, les analyses de décision fondées sur des études bien menées

• Le niveau 2 comprend (HAS) : les essais comparatifs randomisés de faible puissance, les études comparatives non randomisées bien menées, les études de cohortes

Compléments

• La HAS associe le grade C, correspondant à un faible niveau de preuve scientifique, au niveau 3 constitué des études cas-témoins.

• Le niveau 4 comprend (HAS) :

  • les études comparatives comportant des biais importants
  • les études rétrospectives
  • les séries de cas
  • les études épidémiologiques descriptives transversales ou longitudinales

📖 13. Revues prédatrices et indicateurs bibliométriques

🔑 Notions clés & Définitions

• H-index : Indice d’un auteur égal à h lorsqu’il possède h publications ayant chacune reçu au moins h citations.

★ À maîtriser

• Les revues prédatrices peuvent se caractériser par un accès uniquement libre, des frais de publication exigés, des délais de publication excessivement courts, l’absence de véritable évaluation par les pairs et la sollicitation de l’auteur par courriel.

📌 Le facteur d’impact ne doit pas servir à juger un article spécifique ni à comparer des revues de domaines différents, car il s’agit d’une moyenne qui varie fortement selon le domaine et peut être manipulée, notamment par des demandes de citations d’articles de la revue.

Compléments

📐 Formule - Dans l’exemple, le facteur d’impact pour 2018 est calculé comme $\frac{120}{50}=2{,}4$, à partir de 120 citations reçues en 2018 par des articles publiés en 2016 et 2017 et de 50 articles publiés durant ces deux années.

• Le facteur d’impact a été développé pour aider les bibliothécaires à choisir leurs abonnements, et non pour déterminer la valeur des publications.

• Un h-index de 6 signifie que six publications de l’auteur ont chacune été citées au moins six fois.

• Le h-index dépend de la source de calcul, des pratiques de publication propres aux domaines et de la durée de carrière, et il ne tient pas compte de l’ordre des auteurs.

• Un h-index de 2 peut correspondre à un auteur ayant 100 publications dont deux sont citées deux fois et les autres zéro ou une fois, ou à un auteur ayant deux publications citées chacune 100 fois.

📊 Tableaux de synthèse

Phases des essais cliniques