Fiche de révision : Thérapies ciblées et toxicités anticancéreuses

📋 Plan du Cours

1. Objectifs et types de chimiothérapie
2. Choix et administration des traitements
3. Cycle cellulaire et sensibilité
4. Classes des anticancéreux cytotoxiques
5. Hormonothérapie et thérapies ciblées
6. Mécanismes des thérapies ciblées
7. Cibles et médicaments ciblés
8. Principes des toxicités anticancéreuses
9. Toxicités hématologiques
10. Autres effets indésirables cytotoxiques
11. Surveillance et prévention

📖 1. Objectifs et types de chimiothérapie

🔑 Notions clés & Définitions

• Chimiothérapie palliative : La chimiothérapie palliative freine la progression de la maladie et en atténue les effets afin d’augmenter la survie et d’améliorer la qualité de vie, sans éliminer complètement la maladie.

★ À maîtriser

• La chimiothérapie anticancéreuse vise à détruire les cellules cancéreuses, éviter les rechutes locales et prévenir l’extension métastatique.

📌 La chimiothérapie adjuvante est administrée après le traitement locorégional pour traiter des micrométastases ou compléter une exérèse incomplète, tandis que la chimiothérapie néoadjuvante précède ce traitement et peut réduire la masse tumorale avant l’opération.

Compléments

• Les traitements anticancéreux comprennent la chirurgie d’exérèse, la radiothérapie et les traitements médicamenteux systémiques, dont les agents cytotoxiques, les thérapies ciblées, l’hormonothérapie et l’immunothérapie.

• Les agents cytotoxiques comprennent les antimétabolites, les médicaments agissant directement sur l’ADN et les poisons du fuseau mitotique.

📖 2. Choix et administration des traitements

★ À maîtriser

• Le choix du traitement anticancéreux dépend du type et du stade du cancer, de la localisation de la tumeur, de l’âge, de l’état de santé et des antécédents médicaux et chirurgicaux du patient, des effets indésirables éventuels et du choix du patient.

📌 La polychimiothérapie associe des médicaments aux mécanismes d’action différents pour augmenter l’efficacité et évite d’associer des médicaments ayant des toxicités identiques, notamment rénale, hématologique ou cardiaque, afin de limiter la toxicité.

Compléments

• Le choix du traitement anticancéreux est effectué par une équipe pluridisciplinaire comprenant notamment oncologue, chirurgien et radiothérapeute.

• Les administrations discontinues en cycles permettent aux cellules normales détruites par la chimiothérapie de se régénérer.

• La dose de chimiothérapie est calculée en fonction de la surface corporelle.

💡 Astuce mémo

Associer des mécanismes différents → augmenter l’efficacité ; éviter les toxicités communes → limiter la toxicité.

📖 3. Cycle cellulaire et sensibilité

★ À maîtriser

• La période active du cycle cellulaire comporte les phases G1, S, G2 et M, tandis que G0 est une période de repos.

📌 Un anticancéreux cycle-dépendant agit sur les cellules lorsqu’elles sont dans le cycle cellulaire, tandis qu’un anticancéreux phase-dépendant n’agit que pendant une phase donnée.

Compléments

• Les poisons du fuseau mitotique sont phase-dépendants et actifs en phase M.

• Les alkylants sont cités comme exemple d’anticancéreux cycle-dépendants.

💡 Astuce mémo

G1 → S → G2 → M ; G0 correspond au repos.

📖 4. Classes des anticancéreux cytotoxiques

★ À maîtriser

• Les anticancéreux cytotoxiques visent à détruire les cellules cancéreuses en altérant leur mécanisme de multiplication, principalement en ciblant l’ADN, mais aussi des enzymes ou le cytosquelette constitué de microtubules.

• Les antimétabolites agissent indirectement sur l’ADN en perturbant la synthèse ou l’utilisation de ses précurseurs.

• Les poisons du fuseau interagissent avec la tubuline, impliquée dans la mitose, et bloquent ainsi la division cellulaire.

Compléments

• Les grandes classes d’antimétabolites comprennent : les antipyrimidiques, comme le fluorouracile (5-FU), les antipuriques, comme la mercaptopurine et l’azathioprine, les antifoliques, comme le méthotrexate, les autres agents, comme l’hydroxyurée

• Les agents alkylants forment des ponts stables entre les deux chaînes d’ADN ou entre deux bases d’une même chaîne, ce qui entraîne la mort cellulaire.

• Les agents intercalants se placent entre les paires de bases de l’ADN et bloquent sa réplication et sa transcription ; les anthracyclines en sont un exemple.

• Les inhibiteurs de topoisomérases se fixent à ces enzymes, qui coupent et déroulent l’ADN lors de la réplication et permettent la séparation des chromosomes avant la mitose ; l’irinotécan et l’étoposide en sont des exemples.

• La bléomycine est un agent scindant qui fragmente l’ADN.

• Les poisons du fuseau comprennent les vinca-alcaloïdes, dont la vinblastine et la vincristine, et les taxanes, dont le paclitaxel.

📖 5. Hormonothérapie et thérapies ciblées

🔑 Notions clés & Définitions

• Thérapie ciblée : Une thérapie ciblée est un traitement antitumoral dirigé contre des cibles spécifiques qu’il faut identifier, telles que des voies moléculaires et biochimiques particulières distinguant les cellules saines des cellules malignes.

★ À maîtriser

• Dans certains cancers hormono-dépendants, la multiplication des cellules tumorales dépend d’hormones : les cancers du sein sont associés aux estrogènes et les cancers de la prostate aux androgènes.

• Dans le cancer du sein, l’hormonothérapie peut bloquer l’axe hypothalamo-hypophysaire par des agonistes de la LH-RH, inhiber la synthèse des estrogènes par des anti-aromatases ou bloquer leurs récepteurs par des anti-estrogènes.

• Dans le cancer de la prostate, l’hormonothérapie peut inhiber la sécrétion de testostérone par des analogues de la LH-RH, bloquer ses récepteurs par des anti-androgènes ou utiliser la cyprotérone, qui inhibe la synthèse et bloque les récepteurs à la testostérone.

Compléments

• Les cancers des ovaires et des testicules ne sont pas hormono-dépendants.

📖 6. Mécanismes des thérapies ciblées

📝 Points essentiels

• Les altérations spécifiques des cellules cancéreuses sont des cibles privilégiées des traitements innovants, auxquels sont attendues une meilleure efficacité et une diminution des effets secondaires.

• La signalisation cellulaire comprend un facteur de croissance, des récepteurs de surface et un réseau de protéines qui transmet le signal vers le noyau et contrôle la prolifération.

• La thérapie ciblée peut bloquer la signalisation de trois façons :
  • empêcher le ligand de se lier au récepteur avec un anticorps anti-ligand
  • masquer le site de liaison du récepteur avec un anticorps anti-récepteur
  • bloquer la transduction du signal avec un inhibiteur enzymatique

💡 Astuce mémo

Ligand bloqué → récepteur inaccessible → signal interrompu

📖 7. Cibles et médicaments ciblés

★ À maîtriser

• La fusion BCR-ABL constitue une anomalie cytogénétique ciblée dans la leucémie myéloïde chronique.

📌 Les deux grandes classes de thérapies ciblées présentées sont les anticorps monoclonaux et les inhibiteurs de tyrosine-kinase.

• 🔄 La progression de l’humanisation des anticorps est :

  1. murins
  2. chimériques
  3. humanisés
  4. totalement humains

• Les anticorps monoclonaux dirigés contre EGF-R ou HER-2 inhibent la prolifération.

• Les inhibiteurs de tyrosine-kinase, suffixés en -inib, sont de petites molécules administrées par voie orale.

Compléments

• Les mécanismes moléculaires ciblés dans l’oncogenèse comprennent la prolifération et la néo-angiogenèse.

• Les antigènes exprimés par les cellules tumorales, notamment ceux des lymphocytes, peuvent constituer des cibles moléculaires.

• Les suffixes associés aux anticorps monoclonaux indiquent leur degré d’humanisation : -omab pour les murins, -ximab pour les chimériques, -zumab pour les humanisés et -umab pour les totalement humains.

• Les anticorps monoclonaux dirigés contre le VEGF inhibent la néo-angiogenèse.

• Les cibles des inhibiteurs de tyrosine-kinase comprennent :

  • BCR-ABL
  • VEGF-R
  • EGF-R
  • HER2

📖 8. Principes des toxicités anticancéreuses

★ À maîtriser

• Les tissus à prolifération rapide concernés comprennent :
  • la moelle osseuse
  • les muqueuses du tractus digestif
  • la peau
  • les gonades

📌 La toxicité aiguë apparaît durant la chimiothérapie ou au décours de l’intercure et dure de quelques heures à 4–8 semaines.

📌 La toxicité chronique apparaît après plusieurs administrations ou plusieurs agents cytotoxiques, peut dépendre de doses cumulatives et n’est qu’inconstamment et incomplètement réversible.

Compléments

📌 Les toxicités des anticancéreux peuvent être générales et communes ou spécifiques à un agent ou à une association de cytotoxiques.

• L’incidence et la sévérité de la toxicité aiguë sont fréquemment liées à la dose administrée et à la modalité d’administration.

💡 Astuce mémo

Aiguë pendant ou après la cure ; chronique après administrations répétées

📖 9. Toxicités hématologiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Nadir : La profondeur de la neutropénie, propre à chaque anticancéreux.
• Anémie : Baisse du nombre de globules rouges et de l’hémoglobine, ce qui réduit la quantité d’oxygène distribuée aux tissus.

★ À maîtriser

• L’hématotoxicité est une toxicité fréquente, limitante, réversible et dose-dépendante des cytotoxiques.

• L’hématotoxicité comprend la neutropénie, la thrombopénie et l’anémie.

📌 La validation médicale est obligatoire le jour de la chimiothérapie à partir d’un bilan réalisé la veille.

• La neutropénie expose à un risque infectieux, cause fréquente de mortalité chez les patients cancéreux.

• La thrombopénie survient le plus souvent 10 à 12 jours après la chimiothérapie et est généralement retardée par rapport à la neutropénie.

• Le risque hémorragique lié à la thrombopénie est nul au-dessus de 50 000 plaquettes/mm3, faible entre 20 000 et 50 000/mm3, modéré entre 10 000 et 20 000/mm3 et certain sous 10 000/mm3.

📌 La transfusion de plaquettes est indiquée sous 10 000/mm3, ou sous 20 000/mm3 en présence de signes hémorragiques ou d’un risque hémorragique connu.

Compléments

• La neutropénie peut être traitée par des facteurs de croissance hématopoïétique recombinants, tels que G-CSF et GM-CSF.

• La thrombopénie est plus spécifique de certaines molécules et apparaît généralement à des doses plus élevées que celles qui provoquent une neutropénie.

• L’anémie peut être traitée par érythropoïétine sous-cutanée, avec éventuellement des apports en fer ou en vitamines, ou par transfusion de culots globulaires.

📖 10. Autres effets indésirables cytotoxiques

★ À maîtriser

• Les cytotoxiques peuvent provoquer des nausées et vomissements aigus dans les 24 heures suivant la chimiothérapie ou retardés à partir du deuxième jour, notamment avec le cisplatine et le cyclophosphamide.

• L’alopécie survient brutalement quelques jours après la chimiothérapie avec certains agents cytotoxiques, notamment les anthracyclines et les taxanes, et elle est normalement réversible.

• La mucite est une inflammation des muqueuses, dont les lésions buccales les plus fréquentes sont les stomatites; elle affecte la qualité de vie et ne dispose pas de traitement curatif.

Compléments

• Les cytotoxiques hautement émétisants cités sont :
  • le cisplatine
  • la dacarbazine
  • le cyclophosphamide à haute dose

📌 La prévention des vomissements anticipés peut inclure une prémédication par benzodiazépine anxiolytique; l’efficacité de Zophren® ou de Primpéran® est renforcée par un corticoïde.

• Une transfusion d’un culot globulaire augmente le taux d’hémoglobine d’environ 1 g/dl.

📖 11. Surveillance et prévention

★ À maîtriser

📌 La surveillance sous chimiothérapie doit rechercher attentivement les signes d’infection, notamment frissons ou fièvre, symptômes respiratoires, troubles urinaires et anomalies de la peau ou des muqueuses.

📌 En cas de risque hémorragique, il est conseillé d’utiliser une brosse à dents souple, un rasoir électrique, d’éviter les activités exposant aux blessures et de ne pas prendre de médicaments agissant sur la coagulation ni d’antiagrégants plaquettaires.

• Les agents qui agissent sur l’ADN présentent un risque leucémogène et un risque tératogène en cas d’exposition pendant le premier trimestre de la grossesse, justifiant une contraception.

• Le cisplatine peut provoquer une insuffisance rénale aiguë dans 5 % des cas, précoce ou tardive et parfois irréversible; la prévention repose sur l’hyperhydratation.

Compléments

• Pour réduire l’exposition aux infections, il faut éviter le contact avec les personnes grippées, se protéger du froid et maintenir une bonne hygiène, notamment par le lavage des mains.

• Pour prévenir la mucite, il est recommandé d’éviter les aliments acides ou épicés, d’utiliser des bains de bouche bicarbonatés, de se brosser les dents avec une brosse souple, de bien s’hydrater et de maintenir une bonne hygiène dentaire; les bains de bouche antifongiques nécessitent une prescription médicale.

• Le méthotrexate peut précipiter lorsque le pH urinaire est acide; la prévention repose sur l’alcalinisation des urines et l’augmentation du débit urinaire.

📊 Tableaux de synthèse

Intentions de chimiothérapie