★ À maîtriser
Les cinq stades tumoraux vont du stade 0, tumeur in situ, au stade 4, extension dans l’organisme sous forme de métastases ; les stades 1, 2 et 3 correspondent respectivement à une tumeur unique de petite taille, à une augmentation du volume local et à l’envahissement des ganglions lymphatiques ou des tissus avoisinants.
La progression tumorale résulte de l’accumulation séquentielle de mutations « driver » ; lors de la métastase, des cellules perdent leur adhérence, se détachent et propagent le cancer.
📌 Les peptides dominants sont efficacement présentés et activent les lymphocytes T, tandis que les peptides sous-dominants ou privés sont moins bien présentés et les peptides cryptiques sont invisibles et constituent la majorité des peptides d’un antigène.
Compléments
Les tumeurs malignes présentent six propriétés intrinsèques :
Les antigènes tumoraux sont classés en cinq catégories :
Les néoantigènes peuvent notamment provenir : de mutations ponctuelles, de translocations, de l’épissage alternatif, de la traduction d’introns, de mutations avec décalage du cadre de lecture, de modifications post-traductionnelles anormales
Les mélanomes accumulent beaucoup de mutations, alors que certains cancers du rein et de la thyroïde en comportent peu.
Le « dark genome » peut produire des antigènes tumoraux par : la traduction d’ARN non codants, la réactivation d’éléments répétitifs tels que les rétrotransposons, la réactivation de rétrovirus endogènes, la traduction d’introns, la traduction de régions UTR
Mutations driver → invasion → métastases
★ À maîtriser
Les gènes HLA-A, HLA-B et HLA-C codent les molécules du CMH-I et leur co-expression parentale conduit chaque cellule à exprimer six molécules HLA : deux HLA-A, deux HLA-B et deux HLA-C.
Les DAMPs libérés par les cellules cancéreuses mortes sont reconnus par les PRR et contribuent à détecter les cellules nécrotiques, à déclencher l’inflammation et à favoriser la maturation des cellules dendritiques.
L’activation des lymphocytes T nécessite la reconnaissance spécifique du complexe peptide-CMH par le TCR (signal 1), amplifiée par les molécules de co-stimulation (signal 2).
📌 Les macrophages M1 exercent une cytotoxicité et sécrètent des cytokines pro-inflammatoires, tandis que les macrophages M2 ont plutôt une activité immunosuppressive et sécrètent des cytokines anti-inflammatoires.
Une stimulation prolongée du TCR par les antigènes tumoraux dans le microenvironnement tumoral peut épuiser les lymphocytes T effecteurs, réduire l’expression de T-bet et Eomes et augmenter progressivement l’expression de PD-1, TIGIT, LAG-3 et TIM-3.
L’expression de PD-L1 par des cellules cancéreuses peut inactiver les cellules immunitaires activées du microenvironnement tumoral en se liant à PD-1.
📌 Une tumeur chaude est infiltrée par des lymphocytes T CD8, signe d’une réponse inflammatoire présente et efficace, tandis qu’une tumeur froide n’est pas reconnue par le système immunitaire ou n’est pas pénétrée par les cellules immunitaires.
La suppression directe des effecteurs immunitaires peut se faire par : l’expression de PD-L1, la sécrétion de TGF-β, d’IL-10 ou de prostaglandine E2, l’expression de Fas-L, qui induit l’apoptose des lymphocytes T effecteurs, le relargage de MICA-MICB solubles, qui piègent NKG2D et induisent son endocytose
Des anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1 et anti-CTLA-4 peuvent lever l’inhibition des réponses immunitaires en ciblant des points de contrôle immunitaires.
Compléments
Les molécules du CMH-I sont exprimées par la quasi-totalité des cellules nucléées et comprennent notamment la β2-microglobuline ainsi que les domaines α1, α2 et α3.
La majorité du polymorphisme entre les allèles HLA se situe dans le site de liaison du peptide antigénique et dans la zone de contact avec le TCR.
Une même molécule HLA peut lier plusieurs milliers de peptides différents si ceux-ci respectent les mêmes règles d’association.
Les DAMPs favorisent la libération des cytokines pro-inflammatoires IL-1, IL-6 et TNFα par les cellules de l’immunité innée et attirent des leucocytes.
Les cellules NK possèdent des récepteurs activateurs et inhibiteurs antagonistes, appartenant notamment à la superfamille des immunoglobulines KIR et à la famille des lectines de type C CD94/NKG2.
Stimulation antigénique prolongée → épuisement des LT effecteurs
★ À maîtriser
Sous la pression de sélection immunitaire, des cellules tumorales moins immunogènes peuvent émerger en présentant des peptides moins visibles par le système immunitaire, ce qui favorise l’échappement tumoral.
Un microenvironnement inflammatoire favorise l’angiogenèse et les étapes de la progression tumorale, et une réponse immunitaire spécifique peut sélectionner des variants tumoraux insensibles au système immunitaire.
L’inflammation favorise la progression tumorale et la résistance aux traitements, mais elle est également nécessaire à l’induction d’une réponse immunitaire adaptative.
Compléments
L’immunodéficience prédispose au développement de cancers chez l’être humain et chez la souris.
Des réponses adaptatives anti-tumorales impliquant les lymphocytes B, CD4 et CD8 peuvent être dirigées contre des antigènes tumoraux.
L’inflammation chronique est un facteur de risque de cancer, et 20 % des cancers sont liés à des infections chroniques.
Helicobacter pylori est associé au cancer gastrique, tandis que les virus HBV et HCV sont associés au carcinome hépatocellulaire.
Le tabagisme ou l’inhalation de polluants tels que la silice et l’amiante sont liés à 30 % des cancers ; le tabac exerce un effet carcinogène direct et inflammatoire, tandis que la silice et l’amiante agissent par l’inflammation.
Les facteurs diététiques sont liés à 35 % des cancers ; 20 % des cancers sont liés à l’obésité, qui est associée notamment au carcinome hépatocellulaire et au cancer du pancréas et multiplie par 1,6 le risque de cancer.
Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, notamment la rectocolite hémorragique et la maladie de Crohn, sont des facteurs de risque de cancer colorectal.
L’inflammation peut stimuler l’immunité antitumorale ou favoriser la progression tumorale
★ À maîtriser
📌 L’immunothérapie passive administre directement des effecteurs fonctionnels, tandis que l’immunothérapie active cherche à induire ou réactiver une réponse immunitaire adaptative spécifique chez le patient.
Le transfert adoptif de TIL comprend l’excision et la fragmentation de la tumeur, la culture des tissus avec 6 000 UI/ml d’IL-2, l’évaluation de la reconnaissance tumorale, l’expansion clonale jusqu’à 10¹⁰ cellules avec IL-2, puis le conditionnement lymphodéplétif du patient avant réinfusion.
🔄 La fabrication des CAR-T suit les étapes suivantes : prélèvement sanguin et isolement des lymphocytes T CD4 et CD8, transfert du gène du CAR à l’aide d’un vecteur rétroviral ou lentiviral, amplification in vitro des cellules CAR-T, injection intraveineuse après une chimiothérapie de conditionnement
📌 Une cible CAR-T idéale est une molécule membranaire exprimée par les cellules tumorales, absente des cellules vitales et non relarguée dans la circulation par la cellule tumorale.
Kymriah (tisagenlecleucel), dirigé contre CD19, est approuvé jusqu’à 25 ans pour la LAL à précurseurs B réfractaire ou en rechute et chez l’adulte atteint de lymphome B diffus à grandes cellules résistant à au moins 2 lignes de traitement.
Yescarta (axicabtagene ciloleucel), dirigé contre CD19, est indiqué chez l’adulte pour le lymphome B à grandes cellules résistant à au moins 2 lignes et pour le lymphome folliculaire réfractaire ou en rechute après au moins 2 thérapies, à partir de 18 ans.
Abecma (idecabtagene vicleucel), dirigé contre BCMA, est indiqué chez l’adulte d’au moins 18 ans atteint de myélome multiple réfractaire ou en rechute après au moins 4 lignes de traitement.
La résistance aux CAR-T peut résulter de la perte de CD19, du masquage de l’épitope qui bloque la liaison du CAR à CD19, ou de l’épuisement des lymphocytes T avec surexpression de récepteurs inhibiteurs tels que PD-1.
Le syndrome de relargage des cytokines (CRS) est fréquent, avec une fréquence supérieure à 10 à 20 %, et peut être pris en charge par le tocilizumab anti-IL-6 ou le lenzilumab anti-GM-CSF.
Compléments
Les stratégies passives comprennent :
Les stratégies actives comprennent : la vaccination avec des antigènes définis, la vaccination avec des antigènes non purifiés, la mobilisation de cellules dendritiques in vitro ou in vivo, la virothérapie utilisée comme adjuvant, le ciblage des points de contrôle immunitaires
Dans le mélanome métastatique, le transfert de TIL obtient 50 à 70 % de réponses cliniques, dont 20 % de rémissions totales à 5 ans (Rosenberg S.A., 2011).
Les limites du transfert de TIL sont leur absence dans certaines tumeurs, une reconnaissance dépendante du CMH avec échappement fréquent par perte du CMH, ainsi qu’une expansion initiale laborieuse et une faible persistance in vivo des TIL amplifiés.
Les stratégies d’amélioration comprennent : le conditionnement myélo-ablatif préalable, la reprogrammation des TIL en iPSC ou leur modification génétique, l’association systématique à l’IL-2, l’expansion rapide in vitro sans sélection préalable rigide des TIL spécifiques
La fabrication des cellules CAR-T prend environ 20 jours et coûte environ 350 000 euros par patient.
Passive : apporter des effecteurs ; active : stimuler une réponse adaptative
★ À maîtriser
Les deux vaccins préventifs viraux approuvés ciblent HBV pour prévenir le carcinome hépatocellulaire et HPV pour prévenir le cancer du col de l’utérus et les cancers de la tête et du cou.
Les principaux obstacles immunosuppresseurs du microenvironnement tumoral sont : les checkpoints PD-1, CTLA-4, LAG-3 et TIM-3, les T-regs, MDSC, macrophages M2 et cellules NKT régulatrices, les cytokines TGF-β, IL-10 et IL-13
La vaccination antitumorale poursuit trois objectifs immunologiques :
📌 Les antigènes associés aux tumeurs (TAAs) sont des protéines du soi non mutées exprimées par la tumeur et les tissus sains, tandis que les néoantigènes proviennent de mutations somatiques uniques et sont strictement restreints à la tumeur.
📌 Les peptides dominants ont une forte affinité pour HLA-I et sont fortement exprimés à la surface, mais provoquent une tolérance thymique par délétion clonale massive ; les peptides cryptiques ont une faible affinité et une faible expression, mais échappent davantage à la tolérance par délétion clonale partielle.
La chimiothérapie, la radiothérapie et les anticorps immunothérapeutiques agissant via les FcR peuvent induire une mort tumorale ; les DAMPs libérés sont captés par les cellules dendritiques, qui présentent les peptides sur le CMH-I aux lymphocytes T CD8+, entraînant une cytolyse par perforine, granzyme B, IFN-γ et TNF-α, comme un vaccin in situ.
🔄 Le mécanisme des virus oncolytiques suit quatre étapes :
Le talimogene laherparepvec (T-VEC) est le premier virus oncolytique intratumoral approuvé par la FDA et l’EMA ; dérivé d’une souche HSV-1 modifiée, il a perdu des gènes responsables de la neuropathogénicité et porte deux copies du gène du GM-CSF humain.
Compléments
Environ 15 % des cancers humains sont induits par des virus, notamment EBV, HBV, HCV, HTLV-1, HPV, KSHV/HHV8 et MCV.
Le microenvironnement tumoral comprend : les cellules souches cancéreuses, les fibroblastes associés au cancer, les cellules endothéliales, les péricytes, les TILs, les macrophages associés aux tumeurs M1/M2, les neutrophiles associés aux tumeurs, les cellules dendritiques immunogènes ou tolérogènes, les cellules suppressives d’origine myéloïde (MDSC)
Les TAAs se répartissent en trois catégories :
Les TAAs ont une efficacité clinique modeste, car la tolérance naturelle aux antigènes du soi entraîne des réponses immunitaires faibles.
Les néoantigènes constituent des cibles idéales pour les vaccins personnalisés, mais les réponses spontanées n’en ciblent qu’une faible fraction et les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques naturels sont rares en raison de leur faible fréquence clonale et d’une présentation antigénique inefficace.
Le profil de mutations des néoantigènes est propre à chaque tumeur et peu partagé entre patients.
Prélèvement → séquençage → prédiction HLA → fabrication → administration → mesure ELISPOT.
★ À maîtriser
📌 Les cellules dendritiques immatures présentent une forte phagocytose et endocytose, peu de CMH-II membranaire et une faible co-stimulation CD80/86, tandis que les cellules dendritiques mûres ont une phagocytose et une endocytose réduites, beaucoup de CMH-II membranaire et une forte expression de CD80/86.
L’activation des lymphocytes T par une cellule dendritique requiert trois signaux :
Sipuleucel-T (Provenge) est le premier vaccin à cellules dendritiques et le premier vaccin thérapeutique approuvé par la FDA américaine pour le cancer avancé de la prostate.
🔄 Le procédé ex vivo de Sipuleucel-T comprend : prélever les monocytes sanguins du patient par leucaphérèse, incuber les monocytes avec la protéine de fusion PAP–GM-CSF, réinfuser les cellules dendritiques activées, induire des lymphocytes T CD4+ et CD8+ spécifiques de PAP qui lysent les cellules tumorales prostatiques
Compléments
Les cellules dendritiques ont été découvertes par Ralph Steinman et ZA Cohn en 1973 ; Steinman a reçu le prix Nobel de médecine en 2011.
Les cellules dendritiques sont des sentinelles dérivées des cellules souches hématopoïétiques CD34+ et représentent moins de 1 % des cellules hématopoïétiques.
Les signaux de danger tels que PAMPs, DAMPs, TNF, IL-1 ou le stress activent les cellules dendritiques, qui migrent ensuite vers les organes lymphoïdes secondaires via CCR7.
🔄 Le procédé de fabrication comprend : la leucaphérèse de monocytes CD14+ ou de cellules souches hématopoïétiques CD34+, la différenciation in vitro avec IL-4 et GM-CSF, le chargement en antigènes, l’induction de la maturation
📌 Les peptides courts ne nécessitent pas de maturation complexe et sont dépendants du type HLA, mais exigent l’identification préalable de l’antigène ; les peptides longs permettent une présentation antigénique prolongée, mais exigent aussi l’identification de l’antigène.
📌 La transfection d’ARNm code des antigènes spécifiques et des facteurs de maturation, mais induit faiblement les lymphocytes T CD4+ ; le transfert d’ADN permet une forte présentation antigénique, mais comporte un risque d’intégration génomique et de réponse contre le vecteur viral.
Les néoantigènes sont strictement spécifiques de la tumeur du patient, mais leur identification et leur fabrication sont complexes ; les fusions cellules dendritiques-tumeur contiennent des épitopes CD4+ et CD8+, mais nécessitent des cellules tumorales fraîches.
Dans Sipuleucel-T, PAP est un antigène fortement exprimé dans les cellules cancéreuses de la prostate et GM-CSF est une cytokine qui active et fait mûrir les monocytes et les cellules dendritiques.
Les limites actuelles des vaccins à cellules dendritiques sont : une présentation antigénique insuffisante, une faible capacité de migration ganglionnaire, un défaut de libération de cytokines, un microenvironnement tumoral immunosuppresseur
Les stratégies d’ingénierie génétique des cellules dendritiques visent à : améliorer la présentation des TAAs par ciblage des cathepsines ou surexpression de YTHDF1, soutenir la migration ganglionnaire par surexpression de CCR7 ou de miR-155, combattre l’immunosuppression par suppression de PD-L1, surexpression de CD40L, IL-12 ou IFN-γ, ou activation de TLR3/8, recruter des cellules immunitaires vers la tumeur par induction de CXCL9 et CCL21
DC immature : capture ; DC mûre : présentation et co-stimulation.
★ À maîtriser
📌 Une couverture vaccinale élevée et maintenue sur le long terme peut éradiquer l’agent pathogène ; après l’éradication officielle, l’arrêt progressif de la vaccination peut être envisagé.
La costimulation par CD28 du LT et CD80/CD86 de la CPA favorise la survie et la prolifération du LT, tandis que l’engagement de CTLA-4 avec CD80/CD86 transmet un signal inhibiteur.
Dans la réponse adaptative primaire, les cellules B répondeuses sont naïves, la latence est de 4 à 7 jours, le pic survient en 7 à 10 jours, l’isotype principal est IgM et l’affinité des anticorps est faible.
Dans la réponse secondaire, les cellules B mémoire répondent avec une latence de 3 à 5 jours, un pic en 3 à 5 jours, une amplitude 100 à 1000 fois supérieure, principalement des IgG et des anticorps de haute affinité.
📌 La vaccination prophylactique, administrée avant la maladie, développe des cellules effectrices B et T ainsi que des cellules mémoire, tandis que la vaccination thérapeutique s’adresse à des personnes déjà malades et demeure un domaine de recherche sans utilisation réelle à ce stade.
Compléments
Les cytokines produites par la CPA ou le micro-environnement guident la différenciation du LT et adaptent la réponse au type de pathogène.
La vaccination active la prolifération de plusieurs clones lymphocytaires et constitue donc un processus polyclonal.
Le signal de reconnaissance du LT helper repose sur la liaison du TCR et du CD4 au complexe CMHII-peptide présenté par le LB.
Lors d’une exposition au pathogène après une vaccination prophylactique, les cellules effectrices B et T se ré-expansent.
B naïf pour la première réponse, B mémoire pour la réponse secondaire.
★ À maîtriser
📌 Les maladies auto-immunes systémiques ciblent des tissus présents partout dans l’organisme, tandis que les maladies spécifiques d’organes ciblent des cellules propres à certains organes.
Les maladies auto-immunes sont polymorphes, peuvent s’associer entre elles et évoluent souvent par poussées entrecoupées de rémissions ; les traitements visent à réduire et espacer les poussées, car on n’en guérit pas.
Les cinq grandes classes de biothérapies sont :
Les suffixes distinguent les anticorps monoclonaux selon leur origine :
La production traditionnelle par hybridome consiste à immuniser un animal, fusionner ses lymphocytes B avec des cellules de myélome, sélectionner les cellules fusionnées en milieu HAT, cribler les hybridomes survivants puis cultiver les clones producteurs.
Le phage display sélectionne des phages liant une cible par cycles d’exposition, lavage, élution et amplification, puis identifie leur séquence de liaison par séquençage de l’ADN.
Les anticorps monoclonaux peuvent agir par antagonisme en bloquant un ligand ou un récepteur, par activation d’un signal en se fixant à un récepteur, par cytotoxicité dépendante du complément (CDC) ou par cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC).
📌 Les radio-immunoconjugués privilégient un lieur stable pour limiter la libération de l’isotope radioactif dans le sang, tandis que les ADC utilisent un lieur clivable pour libérer le médicament dans la cellule cible.
📌 Les CAR T-cells tirent leur spécificité des régions variables d’anticorps monoclonaux, mais constituent une thérapie génique et non une thérapie protéique, car l’ADN codant ces régions fusionnées à des peptides de signalisation est inséré dans les lymphocytes T.
Compléments
Les maladies auto-immunes concernent environ 3 % de la population mondiale, avec un premier pic chez les femmes jeunes et un second chez les hommes âgés.
Les susceptibilités génétiques ou immunitaires citées sont :
Les autres facteurs favorisants cités sont :
Le diabète auto-immun implique des lymphocytes T cytotoxiques qui détruisent les cellules bêta des îlots de Langerhans, et la thyroïdite auto-immune est citée comme la maladie auto-immune la plus fréquente.
Radio-immunoconjugué : lieur stable ; ADC : lieur clivable.
★ À maîtriser
Les anti-TNFα neutralisent cette cytokine pro-inflammatoire produite par les macrophages, qui exerce des effets locaux et systémiques ; ils sont utilisés notamment dans la polyarthrite rhumatoïde, les MICI, le psoriasis et la spondylarthrite ankylosante.
Le rituximab est un anticorps chimérique anti-CD20 utilisé notamment dans les lymphomes et les maladies auto-immunes ; il détruit les lymphocytes B, mais épargne les plasmocytes dépourvus de CD20 et préserve ainsi la mémoire immunitaire.
📌 Le vedolizumab bloque une intégrine pour empêcher le passage des lymphocytes du sang vers les muqueuses dans les MICI, tandis que le natalizumab empêche leur passage entre le sang et le système nerveux dans la sclérose en plaques.
Le complément est un système de protéines synthétisées par le foie, activé par les voies classique, des lectines et alterne, qui convergent vers une voie finale commune.
L’éculizumab est un anticorps humanisé anti-C5 composé d’IgG2 et d’IgG4 afin de ne pas activer le complément ; il est indiqué dans des maladies auto-immunes telles que la myasthénie et la NMO.
📌 Les déficits immunitaires primitifs sont d’origine génétique et les déficits secondaires sont acquis ; ils peuvent toucher l’immunité innée, notamment le complément, les phagocytes et les cellules NK, ou l’immunité adaptative, notamment les lymphocytes B et/ou T.
📌 Le SCID se distingue du CID par l’absence de lymphocytes T dans le SCID, alors que les lymphocytes T sont présents dans le CID, avec une lymphopénie et/ou un défaut fonctionnel T de sévérité variable.
Compléments
Les anti-TNFα exposent notamment à la tuberculose et au cancer, et leur coût impose d’évaluer la balance bénéfice-risque.
Les anti-TNFα sont décrits comme les anticorps monoclonaux les plus immunogènes, ce qui peut entraîner une perte d’efficacité et une non-réponse ; leur dosage est généralement réalisé par ELISA.
Le tocilizumab est un anticorps antagoniste anti-récepteur de l’IL-6 qui bloque une cytokine pro-inflammatoire et est utilisé dans la polyarthrite rhumatoïde, la maladie de Horton, la PRR et l’arthrite juvénile idiopathique.
La cytométrie en flux suit les lymphocytes B après rituximab à l’aide de marqueurs tels que CD45, CD19 et CD20.
Le belimumab neutralise BAFF, une cytokine impliquée dans la différenciation des lymphocytes B, et est utilisé chez certains patients atteints de lupus érythémateux systémique.
Le natalizumab peut provoquer une LEMP mortelle chez les patients immunodéprimés porteurs du virus et son arrêt peut entraîner un rebond important de la sclérose en plaques.
La voie classique du complément est activée par des anticorps et constitue la seule voie issue de l’immunité adaptative, tandis que le complément relève généralement de l’immunité innée.
La cascade protéolytique du complément forme le complexe d’attaque membranaire par polymérisation de C9, créant des pores dans les cellules, notamment les bactéries.
★ À maîtriser
Le déficit immunitaire commun variable (DICV) est diagnostiqué plus tardivement, chez l’adulte et chez l’enfant âgé de plus de 4 ans.
Le DICV se caractérise par une hypogammaglobulinémie avec peu d’IgG et peu d’IgA et/ou d’IgM, un défaut de réponse vaccinale et un défaut en lymphocytes B mémoires switchés.
Dans 90 % des cas de DICV, les infections touchent l’arbre respiratoire, notamment par des bactéries encapsulées, et le système digestif, notamment par Giardia.
Les germes encapsulés concernés comprennent :
Compléments
Les complications du DICV comprennent des bronchectasies dans 30 à 40 % des cas, des granulomes et des cytopénies auto-immunes.
Dans la granulomatose septique chronique, l’incapacité à éliminer les pathogènes provoque des granulomes par accumulation de granulocytes.
La granulomatose septique chronique est notamment associée à des abcès à Staphylococcus aureus, à des aspergilloses et à des granulomes.
La MSMD entraîne notamment des mycobactérioses atypiques et des salmonelloses.
Le LAD se manifeste par des infections bactériennes sans pus, des défauts de cicatrisation et un retard de chute du cordon ombilical.
★ À maîtriser
📌 Dans les déficits immunitaires primitifs, les défauts de réponse contre le non-soi ou le soi altéré favorisent les infections et les cancers, tandis que la rupture de tolérance au soi entraîne l’auto-immunité.
AIRE permet l’expression d’antigènes ectopiques sur les cellules présentatrices d’antigène afin de repérer et d’éliminer les lymphocytes T autoréactifs ; son défaut est associé à l’APECED.
Le défaut de CTLA-4, molécule checkpoint inhibitrice qui réprime l’activation des cellules présentatrices d’antigène après une infection, peut entraîner une inflammation chronique, une lymphoprolifération et une auto-immunité, notamment des cytopénies auto-immunes, une entéropathie et une hypogammaglobulinémie.
Dans le syndrome ALPS, un défaut de la voie Fas/FasL empêche l’élimination de lymphocytes T peu efficaces, qui s’accumulent.
Le syndrome IPEX est dû à un défaut de Foxp3, touche les garçons et peut provoquer une entéropathie, un eczéma, un diabète de type I, une thyroïdite et des infections graves ; son pronostic est peu encourageant.
Le dosage pondéral des immunoglobulines utilise la néphélémétrie, qui mesure la lumière diffractée, ou la turbidimétrie, qui mesure la lumière transmise, après formation de complexes entre les immunoglobulines à doser et un réactif anti-Ig en milieu liquide.
📌 Les sérologies post-vaccinales sont réalisées 1 mois après une vaccination complète ou un rappel, et il est idéal de tester deux réponses vaccinales différentes.
📌 Les vaccins conjugués induisent une réponse avec coopération T/B, tandis que les vaccins polysaccharidiques induisent une réponse B seule, thymo-indépendante, qui fonctionne moins bien chez les bébés et les jeunes enfants contre les antigènes non protéiques.
Le phénotypage lymphocytaire par cytométrie en flux distingue d’abord les lymphocytes T, B et NK en cas de lymphopénie à la NFS, puis peut caractériser les sous-populations T et B naïves ou mémoires et rechercher des cellules atypiques.
Les antigènes vaccinaux ou infectieux sont présentés aux lymphocytes T spécifiques via le CMH, ce qui stimule spécifiquement le TCR et la costimulation CD28, avec une prolifération spécifique attendue supérieure à 2 %.
📌 Les tests de prolifération T dépistent les déficits immunitaires combinés liés à une anomalie fonctionnelle des lymphocytes T, et leur résultat conditionne l’usage des vaccins vivants, contre-indiqués en cas de déficit immunitaire combiné.
Le test à la DHR, réalisé par cytométrie en flux, évalue l’explosion oxydative des granulocytes après activation in vitro, car la DHR ne devient fluorescente que lorsqu’elle est oxydée ; chez un patient atteint de granulomatose septique chronique, la production de ROS est diminuée.
Le système du complément comprend plus de 20 protéines solubles qui s’activent en cascade sur un support membranaire pathogène ou autologue, selon les voies classique, des lectines et alternative, et assure l’inflammation, la cytolyse directe et l’opsonisation.
Compléments
Les interféronopathies se caractérisent par une augmentation des interférons et peuvent entraîner un tableau de type lupus, un phénomène de Raynaud et des calcifications cérébrales ou vasculaires.
Les atteintes citées dans l’APECED comprennent : une candidose cutanéo-muqueuse associée à des auto-anticorps contre l’IL-17, une hypoparathyroïdie, une insuffisance surrénalienne auto-immune (maladie d’Addison)
Le syndrome ALPS est associé à des cytopénies auto-immunes, une lymphoprolifération et une augmentation des lymphocytes T double négatifs αβ+ dépourvus de CD4 et de CD8.
★ À maîtriser
La ségrégation familiale associe la description du mode de transmission, l’étude du portage du variant candidat en trio avec le patient et ses deux parents, et la recherche d’une coségrégation entre anomalie génétique et maladie, qui constitue un argument fort pour identifier une nouvelle mutation délétère.
Les panels de puces DIP recherchent des mutations délétères connues ou inconnues dans des gènes ciblés impliqués dans les déficits immunitaires primitifs ; une confirmation fonctionnelle des mutations inconnues est recommandée.
Le séquençage haut débit WGS ou WES est utilisé lorsque le patient reste malade sans déficit immunitaire primitif identifiable, afin de rechercher des mutations délétères inconnues, de comparer les séquences à des références et de distinguer les polymorphismes des mutations candidates ; une confirmation fonctionnelle est ensuite réalisée.
Compléments
📌 Le séquençage Sanger recherche une mutation connue lorsqu’une maladie est déjà suspectée et permet d’analyser au maximum 1 kb par run, avec un fragment d’ADN par capillaire.
En cas de mutation connue, les applications comprennent :
Les panels DIP ciblent plus de 500 gènes identifiés et utilisent le séquençage NGS sur puce.
Les anticorps antiphospholipides sont des marqueurs du syndrome des antiphospholipides, associé à 0,5 % des avortements spontanés.
Les anticorps dirigés contre des enzymes cytoplasmiques des polynucléaires neutrophiles sont associés à la maladie de Wegener, dont la fréquence indiquée est de 11 cas par million.
Le séquençage haut débit est réalisé avec des technologies NGS de deuxième, troisième et quatrième génération.
★ À maîtriser
La tolérance périphérique peut être rompue par l’activation de cellules autoréactives ignorantes après révélation d’autoantigènes séquestrés, cryptiques ou exposés par des cellules apoptotiques.
La révélation d’un autoantigène séquestré peut résulter de : une rupture physique de la barrière, une expression ectopique de l’antigène, un mimétisme moléculaire avec un antigène microbien
Les réponses auto-immunes liées aux vaccins sont très rares et moins fréquentes qu’après une infection, et les données présentées ne démontrent pas solidement que les vaccins causent des maladies auto-immunes.
Le syndrome de Guillain-Barré survient à raison d’environ 1 cas par million de vaccinations contre la grippe, contre 17 cas par million d’infections grippales.
Parmi les Caucasiens diabétiques, 95 % portent HLA-DR3 ou HLA-DR4, contre 40 % des témoins, et le risque est plus élevé chez les hétérozygotes DR3/DR4.
Compléments
La révélation d’autoantigènes cryptiques est illustrée par la sclérose en plaques, tandis que l’exposition d’antigènes nucléaires par des cellules apoptotiques peut favoriser une auto-immunité contre ces antigènes.
Le mimétisme moléculaire n’entraîne une auto-immunité que si les déterminants microbiens et ceux du soi sont assez proches pour être reconnus par réaction croisée, tout en restant assez différents pour être distingués.
Les superantigènes se fixent sur les TCR et peuvent activer l’ensemble des lymphocytes T.
Lors de l’epitope spreading, l’attaque d’un antigène du soi expose de nouveaux antigènes auparavant cachés, qui peuvent alors être ciblés par les lymphocytes T.
Le cours rapporte 146 cas de myocardite pour 100 000 infections par le Covid-19 et, après vaccination à ARN messager, des valeurs de 0,3 à 5 cas pour 100 000 personnes.
En France, le diabète insulinodépendant concerne 150 000 patients et peut s’accompagner d’une poussée hyperglycémique dépassant 3 g.
La concordance du diabète de type 1 chez les vrais jumeaux est de 50 %, ce qui souligne le rôle de facteurs environnementaux.
Les lymphocytes T CD4 et CD8 infiltrent les îlots pancréatiques et participent à la destruction des cellules bêta, les CD4 de souris malades transmettant plus efficacement la pathologie que les CD8.
L’IFN-gamma et le TNF-alpha sont présentés comme ayant un rôle néfaste dans le diabète de type 1.
Infection grippale : 17 cas de Guillain-Barré par million, contre 1 après vaccination
★ À maîtriser
Les lymphocytes T régulateurs CD4+ CD25+ exprimant FoxP3 contribuent au maintien de la tolérance, et leurs anomalies sont observées dans de nombreuses maladies auto-immunitaires.
Le système immunitaire assure la reconnaissance et la tolérance du soi ainsi que la reconnaissance et l’élimination du non-soi dangereux et du soi altéré.
📌 L’immunité innée constitue une première ligne de défense comprenant les barrières, les cellules phagocytaires et l’inflammation, tandis que l’immunité adaptative reconnaît spécifiquement les antigènes, crée une mémoire et nécessite une période d’adaptation.
Compléments
Les mutations de FoxP3 sont associées au phénotype scurfy chez la souris et au syndrome IPEX chez l’humain.
Le syndrome APECED est associé à une atteinte thymique et à des mutations du gène AIRE.
Des mutations de Fas et FasL, aussi désignés CD95 et CD95L, peuvent entraîner un défaut d’apoptose impliqué dans la rupture de tolérance périphérique des lymphocytes T et B.
Les approches de reprogrammation immunitaire évoquées comprennent : la déplétion des clones autoréactifs, la neutralisation des auto-anticorps, la restauration des Treg, l’adaptation du traitement au profil immunologique du patient
Les cellules CAR-T décrites sont des lymphocytes T auxquels sont attachés des anticorps anti-CD19 afin de cibler les lymphocytes B.
L’opsonisation par des lectines, des immunoglobulines ou des facteurs du complément favorise la phagocytose des micro-organismes.
La cytotoxicité à médiation cellulaire peut passer par : les granzymes et la perforine libérées par les lymphocytes, l’activation des récepteurs d’apoptose TNFR et Fas, l’exocytose de composés délétères par les cellules myéloïdes
Le complément contribue à l’immunité par la lyse de virus enveloppés et de bactéries Gram négatif, l’inflammation et le chimiotactisme via C3a, C4a et C5a, l’opsonisation par C3b et C4b, ainsi que l’élimination des complexes immuns par CR1 des érythrocytes.
Les cytokines sont des glycoprotéines de faible poids moléculaire, généralement monomériques, produites par des cellules activées et actives à des concentrations de l’ordre de la nanomole à la picomole.
Les cytokines pro-inflammatoires TNF-alpha, IL-1, IL-6 et IL-12 sont principalement produites par les cellules dendritiques et les macrophages.
La moelle osseuse est le siège de l’hématopoïèse, de la différenciation des lymphocytes B et de leur sélection négative.
★ À maîtriser
📌 La délétion clonale est déclenchée par des auto-antigènes multivalents fixés à plusieurs BcR, tandis que l’anergie résulte de la reconnaissance d’antigènes monovalents.
🔄 La délétion clonale du LB suit cette séquence :
Les précurseurs des thymocytes issus de la moelle osseuse entrent par le cortex, prolifèrent et se différencient en thymocytes doubles négatifs ; les thymocytes exprimant un TRγδ achèvent leur maturation dans la médulla, tandis que ceux exprimant un TRαβ deviennent doubles positifs CD4 et CD8.
Lors de la sélection positive corticale, les thymocytes doubles positifs qui reconnaissent le CMH des cellules épithéliales survivent et expriment CD4 ou CD8, tandis que les autres meurent, sauf ceux qui reconnaissent CD1D ou MR1 sur d’autres thymocytes doubles positifs et deviennent des cellules NKT ou MAIT.
Lors de la sélection négative médullaire, les cellules dendritiques, les macrophages résidents et les cellules épithéliales médullaires thymiques présentent des épitopes du soi via le CMH, et les thymocytes qui les reconnaissent meurent.
La rate élimine les particules étrangères et les débris cellulaires transportés par le sang grâce aux macrophages, et permet la production d’anticorps par les LB activés contre les antigènes capturés par les cellules dendritiques.
Les ganglions lymphatiques filtrent la lymphe, qui les traverse obligatoirement avant de rejoindre la voie sanguine, et sont entourés d’une capsule de tissu conjonctif.
📌 Le MALT protège contre les infections tout en tolérant la majorité des antigènes, et le GALT protège contre les pathogènes digestifs avec une activité particulièrement orientée vers la tolérance.
Compléments
Lors de l’anergie, les LB qui reconnaissent des antigènes monovalents ne peuvent plus être activés et meurent.
Le thymus est un organe épithélial constitué de deux lobes divisés en lobules par des cloisons de tissu conjonctif ; chaque lobule comprend un cortex périphérique et une médulla profonde.
Les lymphocytes quittent la médulla thymique par voie sanguine et terminent leur maturation dans les tissus périphériques.
📌 Dans la rate, la pulpe blanche initie l’activation des LT et des LB, tandis que la pulpe rouge élimine les globules rouges sénescents et les antigènes sanguins par les macrophages.
📌 Dans un ganglion, le cortex sous-capsulaire contient des follicules peuplés notamment de LB, le paracortex contient des LT en contact avec des macrophages et des cellules dendritiques, et la médulla contient des macrophages ainsi que des cellules en transit.
La circulation lymphatique permet aux lymphocytes de rencontrer leur antigène ou un autre lymphocyte spécifique de cet antigène.
L’intégrine α4β7 est exprimée par les LT, les LB et les NK, tandis que CCR9 est exprimé par les thymocytes, les lymphocytes intra-épithéliaux et les lymphocytes de la lamina propria de l’intestin grêle ; l’acide rétinoïque dérivé de la vitamine A induit ces récepteurs de homing.
L’immunité humorale de la muqueuse intestinale repose principalement sur les α-défensines, le lysozyme et la phospholipase A2 pour l’immunité innée, ainsi que sur les IgA pour l’immunité adaptative.
Pulpe blanche : activation ; pulpe rouge : élimination.
★ À maîtriser
📌 À l’exception de TLR3, les TLR recrutent l’adaptateur MyD88 via leurs domaines TIR ; TLR3 utilise TRIF et induit des réponses riches en IFN-α et IFN-β.
Les RLR détectent des ARN viraux selon leurs caractéristiques spécifiques ; après liaison au ligand, leurs oligomères interagissent avec MAVS sur certains organites et induisent notamment la production d’IFN-I.
La liaison de l’ADN par cGAS entraîne la production de cGAMP, qui active STING dans le réticulum endoplasmique ; STING transite ensuite vers le Golgi et active la synthèse d’IFN-I ou l’autophagie.
La reconnaissance d’un ligand active la région cytoplasmique effectrice du PRR et des cascades de signalisation MAPK, IFN-I et NF-κB, qui régulent notamment les facteurs de transcription des cytokines, des peptides antimicrobiens et des molécules de présentation.
Certains récepteurs cytosoliques activés forment des inflammasomes : les oligomères de PRR recrutent ASC, qui recrute des pro-caspases converties en caspases 1.
Compléments
Les TLR sont exprimés par les cellules immunitaires, endothéliales, les fibroblastes et les cellules épithéliales, et leur nature et leur quantité varient selon le type cellulaire et l’environnement ; les monocytes en expriment plusieurs milliers par cellule, contre quelques centaines pour les cellules dendritiques immatures.
Les TLR peuvent se trouver à la membrane plasmique ou dans des compartiments intracellulaires tels que les endosomes ; TLR2 et TLR4 reconnaissent une large gamme de PAMP, tandis que TLR5 reconnaît un nombre restreint de ligands.
La reconnaissance du LPS par TLR4 peut nécessiter des intermédiaires : le LPS libre se lie d’abord à LBP, le complexe s’associe à CD14, puis CD14 transfère le LPS à MD-2 associée au domaine LRR de TLR4.
Les TLR reconnaissent leurs ligands sous forme d’homodimères, comme TLR5, ou d’hétérodimères, comme TLR2-TLR6.
Les ligands caractéristiques des TLR comprennent : les lipopeptides tri-acylés pour TLR1-TLR2, les acides lipoteichoïques et lipopeptides bi-acylés pour TLR2-TLR6, l’ARN double brin pour TLR3, le LPS pour TLR4, la flagelline pour TLR5, l’ARN simple brin pour TLR7-TLR8, les CpG non méthylés pour TLR9
📌 Les CLR mannose-spécifiques reconnaissent les glycanes riches en mannose ou en fucose, tandis que les CLR galactose-spécifiques reconnaissent les résidus galactose.
Signal PRR → caspases 1 → pores GSDMD → pyroptose.
★ À maîtriser
📌 La réaction inflammatoire aiguë comporte une phase vasculaire puis une phase cellulaire, suivies d’une résolution permettant la réparation tissulaire ; si elle se prolonge, elle devient chronique et délétère pour l’organisme.
Les cellules agressées libèrent des médiateurs tels que des HSP, des enzymes dégradant la matrice extracellulaire et des cytokines comme CXCL8 ; les macrophages, cellules dendritiques et mastocytes résidents perçoivent ces signaux et les PAMP, puis libèrent notamment IL-1, TNF-α, IL-6 et CXCL8, tandis que les mastocytes libèrent aussi des composés chimiotactiques.
Les leucocytes quittent les vaisseaux sanguins par diapédèse grâce aux récepteurs des cellules endothéliales, puis traversent l’endothélium et migrent vers les tissus par chimiotactisme.
Les symptômes caractéristiques de l’inflammation sont la rougeur et la chaleur dues à la vasodilatation, le gonflement dû à l’exsudation plasmatique, la douleur due à la pression de l’œdème et la perte de fonction liée à l’œdème et à la douleur.
La résolution de l’inflammation implique l’élimination de ses facteurs déclenchants, des rétrocontrôles négatifs sur la perception des signaux et les voies de signalisation, ainsi que la production de TGF-β, IL-10, IL-4 et IL-13, qui inhibent l’activation cellulaire et la synthèse de cytokines pro-inflammatoires.
Compléments
Les ILC activées amplifient la réaction inflammatoire en libérant de nouveaux médiateurs d’orientation, et une lésion endothéliale active des systèmes plasmatiques.
Les médiateurs inflammatoires induisent sur l’endothélium l’expression de sélectines, la contraction cellulaire, la vasodilatation et une augmentation de la perméabilité vasculaire ; ils stimulent aussi la synthèse épithéliale de peptides antimicrobiens et de chimiokines.
Via IL-1 et TNF-α, les médiateurs stimulent chez les macrophages la synthèse de CXCL8 et d’IL-6, provoquent la libération de médiateurs par les mastocytes et activent les LT et les LB ; TNF-α augmente aussi l’activité phagocytaire des macrophages et des neutrophiles et favorise la maturation des cellules dendritiques permettant leur migration lymphatique.
La vasodilatation capillaire et l’augmentation de la perméabilité endothéliale permettent l’entrée de plasma au site infecté et l’arrivée de molécules antimicrobiennes solubles, notamment les lectines, les anticorps, le complément, la lactoferrine et la transferrine.
Les neutrophiles arrivent avant les macrophages ; ils phagocytent les microorganismes, tandis que les cellules mortes et les leucocytes forment le pus.
📌 L’auto-amplification inflammatoire repose sur la libération de médiateurs qui activent et recrutent d’autres cellules, tandis que l’effet bystander correspond au transfert de molécules inflammatoires et d’effecteurs par des cellules activées à des cellules voisines non activées.
L’IL-1, l’IL-6 et le TNF-α agissent sur les hépatocytes et augmentent la synthèse des protéines de phase aiguë, dont les lectines, le complément et le fibrinogène.
L’IL-6 et le TNF-α agissent sur les cellules stromales de la moelle osseuse, augmentant les CSF de la lignée myéloïde ainsi que la synthèse des neutrophiles et des monocytes.
La fièvre, la somnolence ou l’insomnie et l’anorexie sont des symptômes systémiques tardifs liés à l’action des cytokines ; la fièvre accélère aussi la production leucocytaire médullaire, augmente le recrutement immunitaire dans les tissus lymphoïdes et stimule les phagocytes.
Lors de la résolution, les monocytes M1 sont reprogrammés en M2, et les cellules tissulaires contribuent à reconstituer l’épithélium par les kératinocytes, la matrice extracellulaire par le collagène et la fibronectine, et les vaisseaux par l’angiogenèse endothéliale via VEGF, sous l’action de TGF-β, FGF et KGF.
La maturation des cellules dendritiques augmente HLA-II, induit CD80 et CD86 et des récepteurs aux chimiokines des vaisseaux lymphatiques et des tissus lymphoïdes, et diminue leurs capacités phagocytaires ; elles migrent ensuite vers les organes lymphoïdes pour présenter les antigènes aux LT et amorcer la réponse adaptative.
Phase vasculaire, phase cellulaire, puis résolution et réparation.
★ À maîtriser
L’OMS et ses campagnes de vaccination ont sauvé 154 millions de vies en 50 ans, soit l’équivalent de 6 vies par minute, en grande majorité des nourrissons.
Les vaccins préviennent chaque année 3 millions de décès dans le monde et réduisent la morbidité, les incapacités, la mortalité et les inégalités.
L’efficacité d’un vaccin varie d’une personne à l’autre même lorsque le protocole, le vaccin et la dose sont identiques ; sa distribution est décrite comme gaussienne.
Les facteurs liés au vaccin sont :
Compléments
Les vaccins qui ont sauvé le plus de vies ciblent :
En France, le vaccin contre le COVID a sauvé 160 000 vies, alors que 168 000 morts dues au COVID ont été recensées.
Les bénéfices de la vaccination sont : en santé publique, moins d’antibiorésistance, en santé publique, moins de mortalité, en santé publique, moins de cancer, économiquement, moins de coûts pour la société, économiquement, moins d’impact sur les familles, socialement, moins d’inégalités
Les facteurs comportementaux cités sont :
Les facteurs environnementaux cités sont :
L’alimentation, l’âge, le sexe, les facteurs hormonaux et les facteurs génétiques influencent également l’efficacité vaccinale.
Le COVID a causé 1,4 millions de morts en Europe et 20 millions dans le monde.
★ À maîtriser
Plus de 1 400 agents pathogènes peuvent infecter l’humain et de nouveaux agents émergent chaque année, alors qu’en un siècle seuls 30 pathogènes ont été ciblés par des vaccins.
Les causes d’échec vaccinal citées sont : un modèle de financement des vaccins complexe et laborieux, l’absence de vaccin efficace contre le VIH malgré des investissements massifs, l’absence de vaccin efficace contre la tuberculose malgré des investissements massifs, l’absence de vaccin efficace contre le paludisme malgré des investissements massifs, l’échappement immunitaire par mutations ou autres mécanismes
L’effet de l’immunité de groupe dépend de l’efficacité vaccinale, qui peut être inférieure à 100 % et diminuer avec le temps, de la susceptibilité et de l’infectiosité des personnes vaccinées infectées, de la variation du Ro dans l’espace et le temps, et de l’hétérogénéité de la couverture vaccinale.
Les essais cliniques des vaccins évaluent leur tolérance, leur innocuité et leur efficacité.
La phase 1 étudie la tolérance du vaccin et la production d’anticorps en fonction des doses administrées.
La phase 2 étudie la tolérance de la formulation finale et du nombre de doses retenu dans la population à laquelle le vaccin sera recommandé, et détermine le dosage optimal sur un petit groupe de personnes en bonne santé.
La phase 3 compare un ou plusieurs vaccins à un placebo ou à un vaccin comparateur déjà titulaire d’une autorisation de mise sur le marché ; plusieurs milliers de volontaires sont répartis au hasard entre les groupes, et l’étude peut durer plusieurs mois.
Compléments
Le virus de la rougeole peut provoquer une amnésie immunitaire de type SIDA, et Plasmodium induit la production d’immunosuppresseurs.
Pour Ebola, une réponse immunitaire humaine trop forte peut contribuer à créer la maladie, tandis que les chauves-souris ont très peu de TNF et d’autres interférons et développent des réponses inflammatoires moins intenses que l’humain.
Pour le HPV, 31 % des hommes de plus de 15 ans sont porteurs d’un HPV ; le vaccin cible les souches cancérigènes connues et la campagne de vaccination des collégiens en France a été un échec.
Selon l’OMS, environ 1,8 milliard de personnes sont infectées par la tuberculose, dont la plupart présentent une forme inactive ; le vaccin existant est peu efficace chez l’adulte et efficace seulement chez l’enfant.
Dans une population non vaccinée contre la diphtérie, un individu infecté contamine en moyenne 5 personnes réceptives et l’incubation dure de 2 à 10 jours, avec une moyenne de 7 jours.
📐 Formule - Après 4 semaines, la progression illustrée dans une population non vaccinée donne cas de diphtérie.
Dans une population vaccinée à 80 % et protégée contre la diphtérie, seul 1 individu sur 5 parmi les personnes contaminées est en moyenne malade et capable de transmettre la maladie ; l’exemple prévoit 5 cas après 4 semaines, contre 781 sans vaccination.
Les essais de phase 2 portent sur un petit groupe de 10 à 500 personnes en bonne santé.
Environ 30 % des maladies portées par les chauves-souris sont estimées mortelles pour l’humain.
★ À maîtriser
En phase 3, la fréquence de la maladie est comparée entre les personnes ayant reçu le nouveau vaccin et celles ayant reçu le placebo, afin d’évaluer l’efficacité et la tolérance à grande échelle.
La phase 4, réalisée après la mise sur le marché, vérifie l’innocuité à long terme et l’efficacité à grande échelle, y compris chez des personnes atteintes d’affections chroniques.
📌 Un vaccin ne peut pas être mis sur le marché sans autorisation de mise sur le marché (AMM), délivrée par la Commission européenne et valable dans tous les États membres de l’Union européenne.
📌 En situation d’urgence de santé publique, une AMM conditionnelle peut autoriser un vaccin avant la disponibilité de données à long terme si les bénéfices d’une disponibilité immédiate l’emportent sur les risques liés aux données manquantes; le laboratoire doit ensuite fournir des données complémentaires confirmant un rapport bénéfice-risque positif.
Compléments
Les phases 1 et 2 évaluent les caractéristiques de la protection et la tolérance en fonction des doses et du schéma vaccinal.
Les phases 1 à 3 évaluent le pouvoir immunogène et la tolérance du vaccin.
★ À maîtriser
L’accélération du développement des vaccins contre la COVID-19 a reposé sur une stratégie menée presque tout en même temps, avec peu de limites financières, administratives et scientifiques, le gain de temps des vaccins à ARNm et des essais de phase 3 et 4 facilités par la pandémie.
La couverture vaccinale mondiale est passée de 60 à 70 % dans les années 1980-1990 à 86 % en 2016, mais elle reste insuffisante.
La pandémie de COVID-19 a provoqué le plus grand recul ininterrompu des vaccinations en 30 ans, avec une couverture mondiale passée de 86 % en 2019 à 83 % en 2020.
Le continuum de l’hésitation vaccinale comprend cinq profils :
Compléments
Le marché mondial des vaccins représentait environ 5,5 milliards de doses et 33 milliards de dollars en 2019, soit environ 2 % du marché pharmaceutique global.
GSK, Pfizer, Merck et Sanofi contrôlaient 90 % de la valeur mondiale des vaccins, tandis que SII, GSK, Sanofi, BBIL et Haffkine en produisaient 60 % du volume en 2019.
L’Inde détient une faible part financière du marché des vaccins, mais une grande part des doses fabriquées.
Dans 11 pays, moins de la moitié des enfants avaient reçu le vaccin DTC.
En 2020, 23 millions d’enfants de moins d’un an n’ont pas reçu les vaccins de base, soit le chiffre le plus élevé depuis 2009, et le nombre d’enfants complètement non vaccinés a augmenté de 3,4 millions.
En 2020, 1,6 million de femmes de plus que l’année précédente n’étaient pas pleinement protégées contre le virus du papillome humain (VPH).
Les polémiques contre la vaccination remontent à ses débuts, en 1796, et invoquaient notamment le danger d’injecter des produits animaux, des motifs religieux et l’atteinte aux libertés individuelles.
Les facteurs de réticence vaccinale cités comprennent :
🔄 Le processus décrit de l’infodémie suit quatre étapes :
Un individu a statistiquement plus de chances de refuser un vaccin si le gouvernement le lui impose et s’il n’a pas voté pour ce gouvernement.
★ À maîtriser
📌 Les vaccins à adénovirus sont des vaccins à ADN dont le matériel génétique doit atteindre le noyau, tandis que l’ARNm vaccinal est protégé par une nanoparticule et reste dans le cytoplasme.
Dans le mécanisme vaccinal à ARNm décrit, la nanoparticule lipidique fusionne avec les endosomes et libère l’ARNm; les PRR détectent une partie de la réponse, tandis qu’une autre partie de l’ARNm sert de matrice à la synthèse protéique; les protéines sont ensuite présentées par le CMH I après dégradation par le protéasome ou par le CMH II après exocytose et phagocytose.
Un désavantage important des vaccins à ARNm est leur besoin de conservation à très basse température.
Compléments
Un vaccin ou un pathogène peut éventuellement déclencher une maladie auto-immune; le virus d’Epstein-Barr pourrait jouer un rôle dans la sclérose en plaques.
Les PRR déclenchent la libération de cytokines, l’inflammation et l’augmentation de la présentation des antigènes, et les cellules dendritiques sont principalement visées par ce type de vaccin.
La preuve de concept des vaccins à ARNm date de 1989.
En 2002, la première thérapie cellulaire utilisant chez l’humain des cellules dendritiques transfectées par de l’ARNm est développée.
Les premiers tests humains de vaccins conceptuels personnalisés à ARNm sont réalisés en 2017.
Les pistes de développement des vaccins à ARNm sont :
Pour un vaccin contre le SARS-CoV-2, la cible retenue doit être immunogène et capable d’induire une réponse immunitaire protectrice; la protéine Spike a été retenue.
Les vaccins à ARNm sont présentés comme rapides et faciles à fabriquer, potentiellement peu coûteux, plus biosécurisés que les vaccins à ADN, non dépendants de l’immunité préexistante contre un vecteur viral, sans besoin d’adjuvants et capables de favoriser la présentation par le CMH I et les réponses CTL/LTc.
L’ARNm permet une grande polyvalence quant au type et au nombre de déterminants antigéniques qu’il code.
Les vaccins à ARNm actuels sont décrits comme étant de première génération, avec des améliorations encore possibles et en développement.
L’ADN vise le noyau, l’ARNm reste dans le cytoplasme
★ À maîtriser
📌 Une interaction commensaliste est non destructrice pour l’hôte et procure un bénéfice non réciproque, tandis qu’une interaction mutualiste bénéficie à l’ensemble des organismes impliqués.
📌 Les TLR sont des récepteurs membranaires de reconnaissance des motifs microbiens, tandis que les NLR, dont NOD2, sont des récepteurs cytosoliques.
Les Clostridia des clusters IV, XIVa et XVIII stimulent la sécrétion épithéliale de TGF-β et de métabolites, ce qui induit la différenciation des CD4+ naïfs en Treg Foxp3+ producteurs d’IL-10 et réprimant l’inflammation locale.
Les bactéries filamenteuses segmentées (SFB) s’ancrent à l’épithélium et stimulent la production de SAA; celle-ci agit sur les cellules dendritiques et déclenche des cytokines qui orientent les lymphocytes T vers les Th17 producteurs d’IL-17 et d’IL-22, renforçant la barrière épithéliale et la sécrétion de peptides antimicrobiens comme RegIIIγ.
La fermentation des glucides complexes non digestibles des fibres alimentaires par des bactéries anaérobies strictes, dont Faecalibacterium prausnitzii, Roseburia intestinalis et Anaerostipes butyraticus, produit des acides gras à chaîne courte (AGCC).
Les trois principaux AGCC sont :
Le butyrate constitue la source d’énergie primaire privilégiée des colonocytes et contribue ainsi au maintien de la barrière épithéliale.
Les AGCC se lient aux récepteurs GPR41/FFAR3, GPR43/FFAR2 et GPR109A/HCAR2, exprimés par les cellules épithéliales et immunitaires, et inhibent la production d’IL-6, d’IL-12 et de TNF-alpha.
En homéostasie, les AGCC issus de la fermentation des fibres activent PPAR-gamma, stimulent la bêta-oxydation mitochondriale des colonocytes et leur consommation d’oxygène, maintenant l’épithélium en hypoxie (<1 % O2) et la lumière intestinale en anoxie stricte.
Lors d’une dysbiose liée au stress, à l’inflammation ou aux antibiotiques, la perte des bactéries productrices de butyrate réduit le butyrate luminal, inactive PPAR-gamma, favorise la glycolyse anaérobie des colonocytes et diminue leur consommation d’oxygène, entraînant une fuite d’oxygène dans la lumière intestinale.
Compléments
Environ 70 % des bactéries du microbiote humain ne sont pas cultivables par les méthodes conventionnelles en milieu synthétique.
L’étude du microbiote utilise notamment le séquençage du gène de l’ARNr 16S pour la caractérisation taxonomique ou la métagénomique globale par séquençage shotgun pour étudier le génome complet.
La hiérarchie bactérienne comprend sept rangs, dans l’ordre :
La composition microbienne varie selon le site : le tractus gastro-intestinal est dominé par Firmicutes et Bacteroidetes; la peau et le conduit auditif externe par Firmicutes et Actinobacteria; la bouche et l’œsophage associent Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria et Proteobacteria; les fosses nasales sont dominées par Firmicutes et Actinobacteria; le vagin est dominé par Firmicutes, notamment Lactobacillus.
Les microbes et leurs métabolites modulent la tolérance, l’inflammation et la barrière intestinale
★ À maîtriser
Chez l’adulte sain de 20 à 50 ans, le rapport Firmicutes/Bacteroidetes est de 10/1 et s’associe à une diversité spécifique élevée.
Chez l’adulte obèse, le rapport Firmicutes/Bacteroidetes peut atteindre 100/1, avec une surreprésentation des Firmicutes et une capacité accrue d’extraction énergétique.
Dans les MICI, notamment la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique, le rapport Firmicutes/Bacteroidetes se situe entre 1/1 et 3/1, avec une baisse des Firmicutes, notamment F. prausnitzii, et une expansion des Proteobacteria, dont les Enterobacteriaceae.
Le transfert du microbiote d’une souris obèse à une souris axénique mince entraîne l’apparition d’un phénotype obèse avec augmentation de la masse grasse en deux semaines, sans modification du régime alimentaire.
L’axe intestin-cerveau est une communication bidirectionnelle qui intègre des voies nerveuses, endocriniennes, métaboliques et immunitaires.
🔄 La voie neuro-immune conduit à l’activation microgliale : les MAMPs périphériques LPS, BLP et flagelline stimulent les cellules dendritiques et les macrophages, ces cellules libèrent TNF-alpha, IL-1beta et IL-6, les cytokines franchissent la BHE, les cytokines activent la microglie cérébrale
Dans le modèle UCMS, le transfert du microbiote de souris soumises à un stress chronique imprédictible modéré à des souris axéniques saines transmet des comportements de type dépressif. - Chevalier et al., Nature Communications
Compléments
Chez le nourrisson de 0,7 à 10 mois, le rapport Firmicutes/Bacteroidetes est de 5/1 et les Actinobacteria, notamment Bifidobacterium, sont abondantes.
Chez l’adulte âgé de 70 à 90 ans, le rapport Firmicutes/Bacteroidetes est de 5/1 et la diversité microbienne diminue progressivement.
Le transfert du microbiote d’une souris mince à une souris axénique receveuse maintient le phénotype mince.
Chez les patients atteints de fièvre méditerranéenne familiale, les mutations SNP du locus MEFV, qui code la pyrine, sont associées à une baisse de la richesse microbienne.
Les souris TLR5-/- présentent une altération du microbiote avec une baisse des phylotypes de Bacteroidetes et de Lachnospiraceae, et développent spontanément un syndrome métabolique.
Chez la souris NOD, l’invalidation de MyD88 protège du diabète de type 1 de façon entièrement dépendante du microbiote, qui s’enrichit en Porphyromonadaceae, Lactobacillaceae et Rikenellaceae.
Les métabolites microbiens et les neurotransmetteurs locaux stimulent les afférences du nerf vague.
Les AGCC peuvent traverser la barrière intestinale et rejoindre la circulation portale puis systémique.
Les médiateurs associés à la communication intestin-cerveau comprennent la sérotonine (5-HT), le GABA, le peptide YY (PYY) et le GLP-1; la sérotonine participe à la régulation de l’humeur et le PYY et le GLP-1 sont des hormones de satiété.
★ À maîtriser
Le transfert de microbiote fécal est une indication clinique validée pour l’infection récurrente à Clostridioides difficile, avec un taux de succès supérieur à 90 %.
Les personnes vivant dans des pays à revenus faibles ou intermédiaires présentent fréquemment une immunogénicité vaccinale plus faible que celles des pays à hauts revenus, notamment pour les vaccins oraux contre le choléra, le rotavirus et le poliovirus, ainsi que pour les vaccins parentéraux BCG et fièvre jaune.
Selon Ward et al. (medRxiv), le profil du microbiote intestinal prédit les formes respiratoires sévères de COVID-19 entraînant le décès avec une précision de 92 % (AUC = 0,92), contre une AUC de 0,77 pour les modèles reposant uniquement sur les comorbidités classiques.
Compléments
Des études de Sokol et al. et des essais de Rossen et al. et Haifer et al. (étude LOTUS) rapportent que la FMT peut induire ou maintenir la rémission clinique chez des patients atteints de rectocolite hémorragique; l’étude LOTUS utilise une FMT orale lyophilisée. - Microbiome
Selon Britton et al. (PNAS), le transplant de microbiote restaure l’équilibre entre les lymphocytes Th17 et les lymphocytes Treg RORγt+ dans la lamina propria du côlon et de l’iléon, réduisant l’inflammation muqueuse.
Des essais de Kang et al. et Li et al. indiquent que la thérapie de transfert microbien chez des enfants autistes améliore durablement les symptômes gastro-intestinaux et les scores comportementaux, avec une augmentation de Bifidobacterium et Prevotella.
📌 Les sujets des pays à hauts revenus présentent une plus forte abondance de Bacteroidaceae, tandis que ceux des pays à revenus faibles ou intermédiaires ont un microbiote riche en Prevotella et en enzymes dégradant les fibres complexes.
La variation du microbiote et l’âge modulent l’ampleur et la durabilité de la réponse vaccinale en anticorps et cellulaire, qui est plus faible chez le nourrisson et la personne âgée.
L’enrichissement en Enterococcus faecalis est le facteur prédictif individuel le plus puissant de la mortalité liée au COVID-19.
Prébiotique : nourrit le microbiote ; probiotique : apporte des microorganismes vivants
★ À maîtriser
Les cinq signes cardinaux de l’inflammation aiguë sont :
🔄 La réaction inflammatoire locale suit six étapes :
Les médiateurs chimiques de l’inflammation peuvent être d’origine plasmatique ou cellulaire et agissent principalement en se liant à des récepteurs membranaires spécifiques des cellules cibles pour déclencher des cascades de signalisation intracellulaire.
📌 Les anticorps sialylés et galactosylés ont une action effectrice anti-inflammatoire associée à leur fixation sur DC-SIGN, FcγRIIb et dectin-I, tandis que les anticorps non sialylés et galactosylés ont une action pro-inflammatoire associée au mannose receptor et aux FcγRs.
Compléments
Les agressions exogènes comprennent : les blessures mécaniques, les brûlures thermiques ou chimiques, les traumatismes tissulaires, les infections par des bactéries, virus, champignons ou parasites
Les agressions endogènes déclenchant l’inflammation comprennent les réactions d’hypersensibilité et les pathologies auto-immunes dans lesquelles le système immunitaire attaque ses propres constituants.
Les affections associées à une inflammation chronique ou dérégulée comprennent :
Le calor résulte de l’augmentation du débit sanguin local due à la vasodilatation des artérioles et des capillaires.
Le rubor découle de l’hyperémie active locale et du ralentissement de la circulation sanguine.
Le tumor provient du passage d’un liquide riche en protéines, l’exsudat plasmatique, du secteur vasculaire vers l’espace interstitiel à la suite de l’augmentation de la perméabilité capillaire.
Le dolor est provoqué par la pression de l’œdème sur les terminaisons nociceptives et par leur sensibilisation chimique sous l’effet de médiateurs tels que la bradykinine et les prostaglandines.
La functio laesa correspond à l’altération ou à la perte temporaire de la fonction de l’organe ou du tissu atteint, secondaire à la douleur et aux dégâts structuraux.
La destruction des agents pathogènes se fait par lyse extracellulaire ou par phagocytose, qui permet également le nettoyage des débris tissulaires.
📌 Les médiateurs plasmatiques circulent sous forme de précurseurs inactifs (zymogènes) nécessitant un clivage protéolytique, tandis que les médiateurs cellulaires sont préformés ou néoformés.
📌 Les médiateurs cellulaires préformés sont stockés dans des granules et libérés en quelques secondes par dégranulation, tandis que les médiateurs néoformés sont synthétisés de novo en quelques minutes à quelques heures après stimulation.
Lésion → vasodilatation → exsudation → recrutement → élimination → réparation
★ À maîtriser
📌 En condition de tolérance, les cellules présentatrices d’antigènes favorisent la glycosylation des IgG, associée à un effet anti-inflammatoire.
📌 En condition de danger caractérisée par des PAMPs ou des DAMPs, les cellules présentatrices d’antigènes favorisent la déglycosylation des anticorps, associée à un effet pro-inflammatoire.
Un ELISA utilisant des lectines végétales peut détecter des formes spécifiques de glycanes sur des protéines glycosylées.
Les essais diagnostiques actuels sont peu performants, car un ELISA ne distingue pas les anticorps glycosylés des autres anticorps.
Compléments
Les cellules dendritiques régulent ces processus par leur capacité à détecter les signaux de danger.
La glycosylation du fragment Fc des anticorps régit leurs fonctions effectrices et leur confère des propriétés activatrices ou inhibitrices.
Aleuria aurantia lectin (AAL) se lie au fucose, Lens culinaris agglutinin (LCA) au noyau tri-mannose N-glycane fucosylé, et Sambucus nigra lectin préférentiellement à l’acide sialique attaché à un galactose terminal.
La proportion d’anticorps sialylés s’estime en quantifiant les anticorps totaux et les anticorps sialylés, puis en calculant leur ratio.
La spectrométrie de masse est une méthode plus précise pour étudier la glycosylation des anticorps, mais ses données sont complexes.
L’endoglycosidase S (EndoS), mécanisme de défense des streptocoques, détache les sucres liés aux Asn de la chaîne lourde des IgG et ne s’attaque qu’aux IgG.
Distinguer les anticorps glycosylés des autres pourrait améliorer la distinction entre patients sains et malades, ainsi qu’entre patients en poussée et en rémission.
L’étude de la glycosylation des anticorps présente un potentiel thérapeutique si des moyens d’agir sur cette glycosylation sont trouvés.
Après purification des anticorps, les immunoglobulines totales sont comparées aux anticorps spécifiques.
Tolérance favorise la glycosylation ; danger favorise la déglycosylation.
★ À maîtriser
📌 Dans la maladie de Wegener, le taux d’anticorps anti-PR3 est un indicateur moins fiable de l’activité que leur ratio de sialylation.
Dans la maladie de Wegener, les anti-PR3 hyposialylés activent davantage les neutrophiles et sont associés à une maladie plus active et à des dommages vasculaires accrus.
Dans l’étude GALA, les niveaux de fucosylation, de galactosylation et de sialylation des anti-ADN augmentent avec la sévérité du lupus mesurée par le score SLEDAI.
Dans la polyarthrite rhumatoïde, les IgG ACPA manquent de résidus terminaux d’acide sialique et leur sialylation est inversement corrélée à l’inflammation.
Compléments
Les anticorps peuvent apparaître longtemps avant une maladie ou une poussée et ainsi permettre d’adapter les traitements avant les signes cliniques et les lésions.
Dans la maladie de Wegener, les auto-anticorps sont dirigés contre la protéinase 3 (PR3), présente dans les neutrophiles.
La cohorte RAVE a évalué le ratio de sialylation des anti-PR3 en quantifiant les anti-PR3 sériques par ELISA, en mesurant la sialylation, puis en comparant le ratio anti-PR3/acide sialique aux données cliniques.
Dans le lupus érythémateux systémique, la sialylation, la galactosylation et la fucosylation des IgG diminuent avec l’activité de la maladie.
Dans la polyarthrite rhumatoïde, l’axe IL-23/T(H)17 inhibe St6gal1 par l’intermédiaire des cytokines IL-21 et IL-22, ce qui diminue la sialylation et la galactosylation des IgG et des ACPA.
Les sucres de la région Fc des ACPA peuvent prédire la transition d’un état asymptomatique de prédisease à une polyarthrite rhumatoïde active.
★ À maîtriser
📌 En traitement substitutif des déficits immunitaires, les IgIV sont administrées à 300–500 mg/kg toutes les 3 à 4 semaines, tandis que l’immunomodulation nécessite 2 g/kg sur 2 à 5 jours toutes les 4 à 6 semaines.
Les IgIV augmentent l’expression du récepteur inhibiteur FcγRIIb et diminuent celle des récepteurs activateurs FcγRI, FcγRIIa et FcγRIII.
La fraction sialylée, qui représente 10 % des IgIV, est le principal composant anti-inflammatoire et immunomodulateur de ces préparations.
Les auto-anticorps peuvent agir par activation du complément, ADCC, opsonisation, blocage ou stimulation d’un récepteur, ou internalisation de molécules membranaires.
La neuromyélite optique touche le système nerveux central et provoque une démyélinisation principalement du nerf optique et de la moelle épinière, avec des troubles visuels et moteurs sévères.
La neuromyélite optique est caractérisée par des auto-anticorps anti-AQP4, aussi appelés NMO-IgG, qui ciblent l’aquaporine-4, un canal régulant le flux d’eau dans le cerveau et la moelle épinière.
Dans la neuromyélite optique, la perte de tolérance à l’AQP4 et un événement inflammatoire augmentent la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique, permettant aux anti-AQP4 d’entrer dans le système nerveux central et de se fixer sur leur cible.
Dans la neuromyélite optique, les anti-AQP4 activent le complément et l’ADCC et provoquent l’internalisation de l’AQP4 et d’EAAT2, dont la perte perturbe l’élimination du glutamate et entraîne une excitotoxicité neuronale.
📌 La glycosylation du fragment Fc agit sur les fonctions effectrices de l’immunoglobuline, tandis que la glycosylation du fragment Fv agit sur son affinité pour l’antigène.
Compléments
Les IgIV inhibent la maturation des cellules dendritiques en diminuant l’expression des molécules de co-stimulation HLA, CD80/86 et CD40 ainsi que la sécrétion d’IL-12.
Les IgIV diminuent les cytokines pro-inflammatoires IL-2, IL-1β et TNF, et augmentent les cytokines anti-inflammatoires IL-10 et IL-1ra.
Les IgIV favorisent la prolifération et la fonction des lymphocytes T régulateurs CD4+ et CD25+, qui suppriment l’immunité innée et adaptative et contribuent à restaurer la tolérance immunologique.
Faible dose pour remplacer les anticorps manquants, forte dose pour moduler l’immunité.
| Caractéristique | TAAs | Néoantigènes |
|---|---|---|
| Origine | Protéines du soi non mutées | Mutations somatiques uniques |
| Expression | Tumeur et tissus sains | Strictement restreinte à la tumeur |
| Limite ou intérêt | Tolérance naturelle et réponses faibles | Cibles personnalisées, profil propre à chaque tumeur |
| Site | Phyla ou genre dominants |
|---|---|
| Tractus gastro-intestinal | Firmicutes et Bacteroidetes |
| Peau et conduit auditif externe | Firmicutes et Actinobacteria |
| Bouche et œsophage | Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria et Proteobacteria |
| Fosses nasales | Firmicutes et Actinobacteria |
| Vagin | Firmicutes, notamment Lactobacillus |
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1. Une tumeur produit un peptide issu d’une région non codante, mais celui-ci demeure peu visible pour les lymphocytes T. Quelles propositions sont exactes ?
2. Une cellule nucléée exprime ses molécules HLA de classe I. Concernant ces molécules :
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Quels sont les cinq stades tumoraux, du stade 0 au stade 4 ?
Stade 0 : tumeur in situ ; stade 1 : petite tumeur unique ; stade 2 : augmentation du volume local ; stade 3 : envahissement ganglionnaire ou des tissus avoisinants ; stade 4 : métastases.
Quel mécanisme séquentiel entraîne la progression tumorale ?
L’accumulation séquentielle de mutations « driver ».
Qu’est-ce qu’un néoantigène ?
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