Fiche de révision : Cancérogenèse et initiation tumorale

📋 Plan du Cours

1. Initiation et lésions de l’ADN
2. Carcinogènes chimiques
3. Rayonnements et cancers cutanés
4. Cancérogenèse virale
5. Prédispositions génétiques
6. Gènes de l’initiation tumorale
7. Épidémiologie moléculaire
8. Promotion et progression tumorale

📖 1. Initiation et lésions de l’ADN

🔑 Notions clés & Définitions

• Initiation : Atteinte de l’ADN, en principe irréversible, qui est transmise aux cellules filles lors de la division cellulaire.
• Adduit : Produit d’une liaison chimique entre une molécule génotoxique et les bases puriques ou pyrimidiques de l’ADN.

★ À maîtriser

• Une cellule initiée apparaît lorsqu’une lésion de l’ADN n’est pas réparée et est transmise aux cellules filles lors de la division.

Compléments

• Les quatre mécanismes d’initiation sont:
  • L’instabilité spontanée de l’ADN
  • L’atteinte chimique produisant un adduit
  • L’atteinte par un rayonnement ionisant
  • L’atteinte virale

💡 Astuce mémo

Lésion de l’ADN → réparation échouée → transmission aux cellules filles

📖 2. Carcinogènes chimiques

★ À maîtriser

• Les principaux carcinogènes chimiques connus sont:

  • Les hydrocarbures polycycliques aromatiques
  • Les amines aromatiques
  • Les nitrosamines, nitrosamides et nitrosurées
  • L’aflatoxine B1
  • Les fibres comme l’asbestose

• Le métabolisme des carcinogènes chimiques comporte généralement une activation par le cytochrome P-450, puis une augmentation de la solubilité facilitant leur diffusion et leur détoxification.

Compléments

• Les adduits endogènes sont associés à:
  • Une inflammation chronique
  • Un stress oxydant
  • Une hypersécrétion hormonale
  • Une peroxydation lipidique

💡 Astuce mémo

Activation → électrophile → adduit → lésion de l’ADN

📖 3. Rayonnements et cancers cutanés

★ À maîtriser

📌 Une lésion simple brin de l’ADN est généralement peu dangereuse et la majorité de ces lésions est réparée dans les 15 minutes, tandis qu’une lésion double brin compromet davantage la survie cellulaire.

• Les UV-A ont une longueur d’onde supérieure à 320 nm, les UV-B une longueur d’onde de 290 à 320 nm et les UV-C une longueur d’onde inférieure à 280 nm.

Compléments

• Les rayons X ont été découverts en 1895 et ont rapidement été associés à des tumeurs cutanées et à des leucémies radio-induites.

• Les rayons X produisent en quelques microsecondes des radicaux OH-, H+ et e-, ainsi que de l’hydrogène et de l’eau oxygénée.

💡 Astuce mémo

Simple brin réparé rapidement, double brin beaucoup plus dangereux

📖 4. Cancérogenèse virale

★ À maîtriser

• Les HPV 6, 10 et 11 provoquent des lésions génitales bénignes, tandis que les HPV 16, 18, 31 et 33 sont associés à des lésions génitales malignes.

📌 La protéine virale E6 peut se lier à p53 et induire sa dégradation protéolytique, ce qui favorise la poursuite de la division cellulaire malgré les anomalies de l’ADN.

• Le virus de l’hépatite, dont l’antigène d’enveloppe HBs permet un diagnostic sérique, est impliqué dans la survenue des hépatocarcinomes.

• La perte de fonction de p53 empêche l’arrêt de la division cellulaire nécessaire à la réparation de l’ADN, permettant aux cellules filles d’hériter des anomalies génétiques.

Compléments

• Environ 90 % des habitants sont infectés par le virus EBV et restent porteurs permanents pendant toute leur vie.

💡 Astuce mémo

Protéine virale E6 → dégradation de p53 → division cellulaire incontrôlée

📖 5. Prédispositions génétiques

★ À maîtriser

• Environ 10 % des cancers recto-coliques ont une composante génétique.

• La polypose familiale est un syndrome autosomique dominant lié au gène APC, caractérisé par des centaines de polypes coliques apparaissant vers 30-40 ans et pouvant dégénérer vers 40 ans.

• Les syndromes de Lynch résultent d’atteintes sélectives des gènes de réparation de l’ADN MSH2, MLH1 et MSH6 avec instabilité microsatellitaire.

• Le syndrome de Lynch I associe des cancers coliques isolés, tandis que le syndrome de Lynch II associe aussi des cancers de l’endomètre, de l’estomac ou de la vessie.

• Environ 20 % des cancers du sein ont une origine familiale et certains sont liés aux gènes BRCA-1 ou BRCA-2, ce dernier étant associé au syndrome sein-ovaires.

• Dans la forme familiale du rétinoblastome, une mutation germinale inactive un allèle du gène Rb et une seconde mutation de l’autre allèle inactive complètement la protéine pRb.

Compléments

📌 Dans la polypose familiale, seule une colectomie totale préventive peut éviter l’évolution maligne des polypes.

• La néoplasie endocrine multiple de type I associe des tumeurs de l’hypophyse, des parathyroïdes et du pancréas endocrine, tandis que le type II comporte en plus un cancer médullaire de la thyroïde lié au gène RET.

💡 Astuce mémo

Polypose familiale avec centaines de polypes, syndrome de Lynch sans polypose généralisée

📖 6. Gènes de l’initiation tumorale

★ À maîtriser

• Les gènes dangereusement modifiables appartiennent à trois catégories:
  • Les gènes suppresseurs contrôlant la mitose
  • Les proto-oncogènes stimulant la division cellulaire
  • Les gènes contrôlant l’apoptose

Compléments

• Les gènes de sauvegarde de l’ADN peuvent être atteints par:

  • Une mutation directe
  • Une délétion génétique
  • Une diminution ou absence d’expression liée à l’hyperméthylation du promoteur

• Les proto-oncogènes peuvent être activés par:

  • Une atteinte du gène lui-même
  • Un réarrangement chromosomique avec fusion et activation
  • Une sur-représentation du gène
  • Une amplification génique
  • Une augmentation d’expression par hypométhylation du promoteur

💡 Astuce mémo

Sauvegarde, Stimulation, Survie : suppresseurs, proto-oncogènes, apoptose

📖 7. Épidémiologie moléculaire

★ À maîtriser

• Dans les tumeurs coliques et cérébrales spontanées, les mutations de p53 sont surtout des transitions concentrées sur des séquences CpG, notamment aux codons 175, 248 et 273.

• Dans les tumeurs pulmonaires liées au tabac, la mutation caractéristique est une transversion G-C vers T-A, notamment au codon 246, retrouvée avec les carcinogènes de la fumée comme le benzopyrène.

• Dans les cancers primitifs du foie, la transversion G vers T du codon 249 ressemble à la mutation induite par l’aflatoxine et supprime la fonction de p53.

Compléments

• Les ultraviolets provoquent des mutations sur des sites dipyrimidiques TT, CT, CC et TC, souvent au codon 245, avec des transitions de C vers T parfois doubles, de CC vers TT.

💡 Astuce mémo

Transition des tumeurs spontanées, transversion liée au tabac ou à l’aflatoxine

📖 8. Promotion et progression tumorale

🔑 Notions clés & Définitions

• Promotion tumorale : Ensemble des phénomènes qui facilitent la prolifération clonale des cellules initiées, généralement sans atteinte génotoxique directe.

★ À maîtriser

• La multiplication croissante des cellules initiées augmente les erreurs et conduit progressivement à une cellule dysplasique, puis précancéreuse, puis cancéreuse.

• Sous l’effet de stimuli comme la poursuite du tabagisme ou les hormones, une cellule initiée prolifère, forme une lésion précancéreuse, devient invasive avec vascularisation, puis peut produire des métastases.

Compléments

• Les principaux agents promoteurs décrits sont:
  • Le phénobarbital
  • La dioxine
  • L’aflatoxine
  • Le bromo-méthyl-benzanthracène
  • L’alcool
  • Le phénol
  • Les hormones stéroïdiennes
  • Les plaies et l’irritation chronique
  • La malaria et la schistosomiase
  • Les fibres, l’asbestose et les graisses

💡 Astuce mémo

Cellule initiée → dysplasie → précancer → cancer → métastases

📊 Tableaux de synthèse

Initiation et promotion tumorales