Fiche de révision : Notions fondamentales de cancérologie

📋 Plan du Cours

1. Définition et statistiques des cancers
2. Caractéristiques des tumeurs
3. Cellules cancéreuses et altérations
4. Gènes impliqués dans le cancer
5. Progression tumorale et mutations
6. Modèles de cancérogenèse
7. Cellules souches cancéreuses
8. Voies de signalisation cancéreuses
9. Dommages de l’ADN et réponses cellulaires
10. Réparation MMR des mésappariements
11. Réparation NER des lésions volumineuses

📖 1. Définition et statistiques des cancers

🔑 Notions clés & Définitions

• Cancer : Multiplication excessive de cellules anormales qui se développe d’abord localement, puis peut atteindre les tissus voisins et former des métastases à distance.
• Taux standardisé : Taux qui permet de comparer des populations dont les structures d’âge diffèrent en réduisant l’influence de l’âge ; la population mondiale sert de référence dans le cours.

★ À maîtriser

• En France, 433 136 nouveaux cancers et 157 400 décès par cancer ont été recensés en 2023.

• Entre 1990 et 2023, le nombre de nouveaux cancers a augmenté de 98 % chez les hommes et de 104 % chez les femmes, principalement en raison des évolutions démographiques et secondairement de l’augmentation du risque de cancer.

Compléments

• En 2023, les cancers les plus fréquents en France étaient :
  • la prostate
  • le sein
  • le côlon-rectum
  • le poumon

📖 2. Caractéristiques des tumeurs

🔑 Notions clés & Définitions

• Tumeur bénigne : Masse à croissance généralement lente, non infiltrante et sans métastases à distance, dont les cellules ont un aspect régulier proche du tissu d’origine et qui ne récidive pas après exérèse.
• Tumeur maligne : Prolifération autonome à croissance rapide, pouvant infiltrer les tissus ou former des métastases, récidivant après exérèse et présentant des cellules d’aspect irrégulier, plus ou moins semblable au tissu d’origine.

★ À maîtriser

📌 Le cancer désigne un groupe de maladies très différentes et non une maladie unique.

Compléments

• Certaines tumeurs bénignes dites précancéreuses, comme les polypes intestinaux et les condylomes du col utérin, sont à retirer.

• Les tumeurs sont classifiées à partir de l’imagerie, de l’histologie et de l’analyse génétique.

💡 Astuce mémo

Bénigne : reste localisée ; maligne : infiltre ou métastase.

📖 3. Cellules cancéreuses et altérations

★ À maîtriser

• La croissance tumorale résulte d’une augmentation de la prolifération cellulaire, d’une diminution ou d’un arrêt de la mort cellulaire, ou des deux phénomènes.

• Les facultés acquises par les cellules cancéreuses comprennent :

  • la résistance à l’apoptose
  • l’angiogenèse
  • un potentiel de division illimité
  • l’invasion et les métastases
  • la résistance aux signaux anti-croissance
  • l’autosuffisance en signaux de croissance

Compléments

• Les cellules cancéreuses peuvent diminuer leurs besoins en facteurs de croissance et synthétiser elles-mêmes des facteurs de croissance.

• Les cellules cancéreuses peuvent perdre l’inhibition de contact et la dépendance à l’ancrage nécessaires au comportement des cellules normales.

• Les cellules cancéreuses peuvent changer de morphologie et présenter des altérations de leur surface, de leur glycosylation, de leur cytosquelette et de leur profil d’expression génétique.

• Les cellules cancéreuses peuvent sécréter des enzymes protéolytiques qui dégradent la matrice extracellulaire.

📖 4. Gènes impliqués dans le cancer

🔑 Notions clés & Définitions

• Proto-oncogène : Gène participant à la régulation positive de l’embryogenèse et/ou de la croissance, qui peut devenir un oncogène s’il est remanié ou surexprimé.
• Gène suppresseur de tumeur : Gène qui inhibe la croissance cellulaire ; son inactivation, souvent des deux allèles, entraîne la perte de fonction de son produit protéique et peut favoriser l’apparition ou le développement d’une tumeur.

★ À maîtriser

📌 Les modifications génétiques changent la séquence ou l’organisation de l’ADN, tandis que les modifications épigénétiques n’altèrent pas la séquence d’ADN.

📌 Une modification germinale touche le matériel génétique des cellules germinales et peut être transmise à la descendance, tandis qu’une modification somatique touche des cellules du corps et n’est pas transmise de parent à enfant.

• Les groupes de gènes impliqués dans le cancer sont : les proto-oncogènes, les gènes suppresseurs de tumeurs, les gènes de maintien de l’intégrité du génome

Compléments

• Les modifications génétiques comprennent :

  • les mutations
  • les délétions
  • les insertions
  • les réarrangements dans un gène
  • les pertes ou duplications chromosomiques
  • les translocations entre chromosomes

• Les causes des altérations non létales de l’ADN citées sont :

  • les radiations
  • les substances chimiques
  • les virus
  • l’hérédité

💡 Astuce mémo

Proto-oncogène accélérateur ; suppresseur de tumeur frein.

📖 5. Progression tumorale et mutations

★ À maîtriser

• 🔄 La progression tumorale suit ces étapes :
  1. Une première mutation somatique d’un oncogène ou d’un gène suppresseur de tumeur initie le processus néoplasique.
  2. Des mutations somatiques subséquentes provoquent de nouveaux cycles d’expansion clonale.
  3. Les cycles d’expansion clonale entraînent la progression tumorale.

• Une mutation peut conférer à un clone un avantage sélectif de croissance, et l’accumulation de mutations produit une tumeur hétérogène composée de plusieurs clones.

Compléments

• Après un endommagement de l’ADN, une réparation réussie permet la survie, tandis qu’un échec de réparation peut entraîner des mutations, une transformation ou la mort cellulaire selon la réponse activée.

• Dans la progression tumorale, l’activation d’oncogènes stimule la croissance, tandis que l’altération de gènes régulant l’apoptose ou l’inactivation de gènes suppresseurs de tumeur contribue à la formation tumorale.

• Les étapes décrites de la progression tumorale sont :

  • l’hyperplasie et la sélection clonale
  • le cancer in situ ou locorégional
  • le stade invasif
  • les métastases

💡 Astuce mémo

Initiation, expansions clonales, progression, invasion.

📖 6. Modèles de cancérogenèse

🔑 Notions clés & Définitions

• Modèle stochastique : Le modèle stochastique propose que chaque cellule d’un tissu puisse former un clone tumoral après accumulation de mutations aléatoires.

★ À maîtriser

📌 Dans le modèle stochastique, toutes les cellules cancéreuses peuvent donner une tumeur, tandis que dans le modèle hiérarchique, seule une cellule souche cancéreuse a cette capacité.

• La théorie hiérarchique a été émise en 2008 et propose qu’un petit nombre de cellules cancéreuses puissent donner naissance aux autres cellules de la masse tumorale.

Compléments

• Dans le modèle stochastique, les cellules cancéreuses présentent la même potentialité tumorale, peuvent se multiplier indéfiniment et acquièrent de nouvelles mutations au hasard.

• Les faits présentés comme inexpliqués par la théorie stochastique sont : l’extinction spontanée des tumeurs, l’existence d’une masse critique pour initier une tumeur humaine chez la souris, la régénération d’une tumeur au même endroit après chirurgie

💡 Astuce mémo

Stochastique : toutes les cellules ; hiérarchique : seules les CSC.

📖 7. Cellules souches cancéreuses

🔑 Notions clés & Définitions

• Cellule souche : Cellule à partir de laquelle sont générées des cellules plus matures et plus différenciées, et qui contribue au renouvellement cellulaire.
• Cellule souche cancéreuse : Cellule aux propriétés souches qui peut générer les cellules cancéreuses d’une tumeur dans un modèle hiérarchique.

★ À maîtriser

📌 Le modèle dynamique, encore discuté, propose que les CSC puissent provenir de cellules souches normales, de cellules non souches plus différenciées ou de cellules non-CSC reprogrammées sous l’influence de l’environnement tumoral.

Compléments

• En 1995, John DICK a découvert des cellules souches cancéreuses dans la leucémie myéloïde aiguë, où la fréquence des CSC était estimée à 10⁻⁶ des cellules cancéreuses.

• En 2003, les CSC du cancer du sein ont été décrites par les marqueurs de surface CD44+/CD24− et représentaient moins de 5 % de la population tumorale.

• Des CSC ont aussi été retrouvées dans :

  • le mélanome
  • le cancer du côlon
  • le glioblastome

• Les cellules souches cancéreuses ressemblent aux cellules souches normales par certaines voies de signalisation et présentent une résistance aux thérapies.

• La plasticité cellulaire implique qu’une reprogrammation de cellules non-CSC en CSC peut accroître le nombre de cellules à éliminer pour obtenir une guérison.

📖 8. Voies de signalisation cancéreuses

★ À maîtriser

• Les voies de signalisation impliquées dans la cancérogenèse peuvent interagir entre elles.

Compléments

• Les voies de signalisation citées comme impliquées dans le cancer sont : les voies d’instabilité chromosomique et de réparation de l’ADN, les voies p53 et Rb, les voies des récepteurs tyrosine kinase (RTK), les voies PI3K et AKT, la voie HIF-1, la voie Wnt/APC, la voie Hedgehog, la voie TGF-β, les voies d’apoptose

📖 9. Dommages de l’ADN et réponses cellulaires

★ À maîtriser

• Les causes de dommages à l’ADN comprennent :

  • les modifications spontanées
  • les erreurs de réplication
  • les agents chimiques
  • les radiations ultraviolettes ou ionisantes
  • les espèces réactives de l’oxygène

• La réponse cellulaire à un dommage de l’ADN dépend de l’étendue des lésions et peut activer la réparation de l’ADN, une réponse de stress ou des points de contrôle du cycle cellulaire, puis mener à la survie, à la transformation ou à la mort par apoptose.

📌 Une lésion réparable peut conduire à l’activation de mécanismes de survie, tandis qu’une lésion irréparable peut activer la voie de l’apoptose.

Compléments

• Les lésions de l’ADN comprennent :
  • les mésappariements
  • les insertions
  • les délétions
  • les modifications de bases
  • les adduits à l’ADN
  • les pontages entre bases
  • les dimères de pyrimidines
  • les cassures double brin

💡 Astuce mémo

Lésion réparable → réparation et survie ; lésion irréparable → apoptose.

📖 10. Réparation MMR des mésappariements

🔑 Notions clés & Définitions

• MMR : Système de réparation qui reconnaît les mésappariements entre bases normales, souvent dus aux erreurs de réplication, mais ne reconnaît pas les bases modifiées par des agressions exogènes.

★ À maîtriser

• Dans le MMR décrit, MSH2-MSH6 reconnaît le mésappariement, MLH1 et PMS2 sont recrutés, Exo1 digère le brin contenant l’erreur à partir d’une interruption jusqu’au mésappariement, RPA protège le simple brin, puis une nouvelle synthèse et une ligature restaurent la continuité de l’ADN.

Compléments

• Le cancer colorectal non polyposique (HNPCC) est associé à des mutations de MSH2, de MLH1 et, dans 15 % des cas cités, de MSH6.

• Le cours indique que 3 % des cancers colorectaux sont des HNPCC et rapporte un risque au cours de la vie de 1 homme sur 14 et de 1 femme sur 18 pour un cancer colorectal.

💡 Astuce mémo

MSH reconnaît, MLH/PMS recrutent, Exo1 retire, ligase referme.

📖 11. Réparation NER des lésions volumineuses

🔑 Notions clés & Définitions

• NER : Système de réparation des adduits volumineux à l’ADN, notamment ceux induits par les UV ou les carcinogènes.

📝 Points essentiels

📌 Le GG-NER répare les lésions situées dans l’ADN non transcrit, tandis que le TC-NER répare celles situées dans l’ADN transcrit.

📌 Le GG-NER détecte une lésion grâce au complexe XPC-hHR23B, tandis que le TC-NER la détecte par le blocage de la machinerie de transcription.

💡 Astuce mémo

GG-NER repère dans tout le génome ; TC-NER détecte le blocage de transcription.

📊 Tableaux de synthèse

Modèles de cancérogenèse