★ À maîtriser
📌 La pharmacocinétique décrit la relation dose-concentration, tandis que la pharmacodynamique décrit la relation concentration-effet et le mode d’action du médicament.
Compléments
Même lorsque le traitement est adapté, l’effet véritable du médicament n’est obtenu que chez au plus 80 à 90 % des patients.
Un surdosage peut provoquer une toxicité ou des effets indésirables, tandis qu’un sous-dosage peut entraîner une inefficacité thérapeutique.
Pharmacocinétique : l’organisme agit sur le médicament ; pharmacodynamique : le médicament agit sur l’organisme.
★ À maîtriser
Après une injection intraveineuse en bolus, la concentration sanguine diminue au cours du temps.
Après une administration orale unique, la concentration augmente jusqu’à un pic puis diminue au cours du temps.
Compléments
Lors d’une perfusion continue, la concentration augmente rapidement au début puis atteint un plateau.
Lors d’administrations répétées, chaque dose fait augmenter puis diminuer la concentration et les oscillations tendent à se stabiliser avec des pics et des plateaux égaux.
Les concentrations sont connues à partir des prélèvements effectués chez le patient et sont donc observées sous forme de points.
★ À maîtriser
📌 ADME désigne la libération, l’absorption, la distribution et l’élimination, cette dernière comprenant le métabolisme et l’excrétion.
Compléments
Le rein est le principal organe d’excrétion du médicament sous forme inchangée, mais le foie participe également à l’excrétion.
Le principe actif peut se fixer aux protéines plasmatiques et se distribuer dans les cellules sanguines selon ses propriétés physicochimiques.
ADME : absorption, distribution, métabolisme, excrétion.
★ À maîtriser
🔄 Après une administration intraveineuse, le médicament : entre directement dans le sang, diffuse vers les tissus et les sites d’action, retourne dans le sang, est distribué à d’autres organes cibles ou aux reins et au foie
🔄 Après une administration orale, le médicament :
📌 La voie sublinguale rejoint directement la circulation veineuse sans passer par le système porte, tandis que la voie orale passe par la veine porte puis le foie.
Compléments
La voie rectale peut contourner le système porte par le système veineux hémorroïdal.
Les voies d’administration générale ou systémique comprennent :
Les voies locales ou in situ comprennent :
La voie orale passe par le système porte ; les voies sublinguale et rectale le contournent.
★ À maîtriser
L’absorption dépend principalement des propriétés physicochimiques du médicament et du gradient de concentration.
Pour la voie orale, l’absorption comporte le passage de la membrane digestive et l’élimination pré-systémique, qui s’oppose à l’entrée du médicament dans la circulation.
📌 La diffusion passive suit le gradient de concentration et n’est pas saturable.
Compléments
📌 La diffusion passive à travers une membrane lipidique favorise les molécules hydrophobes, liposolubles et non chargées.
Les molécules de masse molaire supérieure à 1 000 Da sont moins bien absorbées que les petites molécules.
La diffusion passive intervient notamment au niveau de la peau et de l’intestin grêle.
★ À maîtriser
📌 L’inhibition de la P-gp bloque l’efflux et augmente l’absorption, tandis que son induction augmente son expression et diminue l’absorption.
Compléments
📌 L’inhibition ou l’induction des transporteurs actifs par d’autres médicaments peut provoquer des interactions médicamenteuses.
La P-gp est présente dans les tissus suivants :
Les substrats cités de la P-gp comprennent la digoxine, les antiprotéases anti-VIH et les immunosuppresseurs ciclosporine et tacrolimus.
P-gp = efflux hors de la cellule, à l’opposé de l’influx
★ À maîtriser
Compléments
Les facteurs déterminant l’absorption orale comprennent : les caractéristiques physicochimiques du médicament, sa prise en charge par la P-gp, sa prise en charge par les enzymes digestives, son élimination hépatique après le passage de la veine porte
La biodisponibilité varie de 0 % pour un médicament non absorbé à 100 % pour un médicament totalement absorbé.
Tube digestif → entérocyte → foie → circulation générale
★ À maîtriser
La distribution tissulaire dépend de : les caractéristiques physicochimiques du principe actif, le débit sanguin loco-régional, la structure de la barrière capillaire, les caractéristiques physiologiques ou physiopathologiques des tissus
La P-gp s’oppose à la pénétration tissulaire par efflux, les OATP assurent un influx dans les hépatocytes et les OAT/OCT assurent un influx dans le rein.
Compléments
Une forte liposolubilité favorise le passage des membranes, tandis qu’un fort poids moléculaire le limite.
Un organe fortement perfusé reçoit davantage de médicament qu’un organe moins perfusé.
La barrière hémato-encéphalique est dense et difficile à franchir.
★ À maîtriser
📌 L’excrétion élimine le principe actif sous forme inchangée, tandis que le métabolisme l’élimine après transformation moléculaire.
Compléments
L’excrétion peut être rénale, biliaire, fécale, lactée ou pulmonaire, tandis que le métabolisme est principalement hépatique mais peut aussi être intestinal, pulmonaire ou cutané.
Plus une substance active est hydrophile, plus elle a de chances d’être éliminée par les reins ; plus elle est lipophile, moins elle a de chances de l’être.
La filtration glomérulaire est une diffusion passive à travers les pores du glomérule, qui laisse passer les substances de poids moléculaire inférieur à 65 000 Da.
La sécrétion tubulaire est un transport actif par des transporteurs, notamment MRP, et elle est saturable, compétitive et susceptible de provoquer des interactions médicamenteuses.
La réabsorption tubulaire correspond au passage passif du médicament de la lumière tubulaire vers la circulation générale.
Filtration → sécrétion → réabsorption
★ À maîtriser
📌 La phase I, ou fonctionnalisation, crée un groupement fonctionnel, tandis que la phase II, ou conjugaison, greffe un groupement polaire qui augmente l’hydrosolubilité de la molécule.
Compléments
Le métabolisme est principalement hépatique, mais peut aussi se produire dans la peau, les poumons et l’intestin ; il constitue une source majeure de variabilité pour les médicaments liposolubles.
Les métabolites peuvent être nombreux, inactifs ou moins actifs, actifs ou toxiques ; les benzodiazépines sont citées comme exemple de métabolites actifs et le paracétamol et l’éthanol comme exemples de métabolites toxiques.
La famille des cytochromes P450 compte 57 isoenzymes, dont 6 sont particulièrement impliquées dans le métabolisme des médicaments.
La nomenclature CYP2D6*4 distingue la superfamille génique CYP, la famille CYP2, la sous-famille CYP2D, l’isoenzyme CYP2D6 et le variant allélique *4.
Les enzymes de phase I se différencient par leurs substrats, leurs inducteurs et inhibiteurs, ainsi que leur distribution dans la population liée à des facteurs génétiques.
Les groupements cités en phase II comprennent :
La glucuronoconjugaison, catalysée par les UDP-glucuronyl-transférases (UGT), est le mécanisme principal de conjugaison ; le paracétamol est métabolisé par cette voie.
Les enzymes de phase II produisent des métabolites hydrosolubles éliminables par voie rénale et sont principalement cytosoliques, surtout exprimées dans le foie mais aussi dans les poumons.
En cas de surdosage de paracétamol, la glucuronation peut être saturée et la conjugaison au glutathion peut être épuisée, tandis que la sulfation est indiquée comme non toxique.
Phase I fonctionnalise ; phase II conjugue
★ À maîtriser
📌 L’inhibition des CYP diminue l’élimination, tandis que leur induction augmente l’élimination.
Compléments
La CYP2D6 est absente chez les métaboliseurs inefficaces, qui représentent 6 à 7 % des personnes.
De nombreux inhibiteurs de CYP3A4 sont également des inhibiteurs de la P-gp.
La pharmacocinétique est une source de variabilité de l’effet des médicaments, avec des sources physiologiques, pathologiques et liées aux interactions médicamenteuses.
Inhibition CYP → élimination diminuée ; induction CYP → élimination augmentée
Effets des modulateurs de la P-gp
| Modulateur | Action | Effet sur absorption |
|---|---|---|
| Substrat | Pris en charge par la P-gp | Efflux du substrat |
| Inhibiteur | Bloque l’action de la P-gp | Augmentation |
| Inducteur | Augmente l’expression de la P-gp | Diminution |
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1. Que décrit la pharmacocinétique à propos d’un médicament dans l’organisme ?
2. Une équipe veut distinguer deux étapes dans l’étude d’un médicament : relier la dose administrée à la concentration sanguine, puis relier cette concentration à l’effet. Quelle attribution convient ?
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Que décrit la pharmacocinétique ?
L’évolution des concentrations médicamenteuses au cours du temps.
Que décrit la pharmacodynamique dans la relation dose-concentration-effet ?
La relation concentration-effet et le mode d’action du médicament.
Après un bolus intraveineux, comment évolue la concentration sanguine au cours du temps ?
Elle diminue.
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