Fiche de révision : Pharmacodynamie et risques médicamenteux

📋 Plan du Cours

1. Fondements de la pharmacologie
2. Voies d’administration
3. Pharmacocinétique qualitative
4. Paramètres pharmacocinétiques
5. Principes de pharmacodynamie
6. Cibles moléculaires
7. Médiateurs biologiques
8. Cytokines et neurotransmetteurs
9. Cycle et cibles des neurotransmetteurs
10. Système nerveux autonome
11. Voies dopaminergique et sérotoninergique
12. Voies histaminergique et acidaminergique
13. Facteurs modifiant l’activité médicamenteuse
14. Effets indésirables des médicaments
15. Effets indésirables et iatrogénie
16. Pharmacodépendance
17. Intoxications médicamenteuses
18. Classification des interactions

📖 1. Fondements de la pharmacologie

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacologie : Science qui étudie les interactions entre des substances chimiques naturelles ou synthétiques et les systèmes biologiques dans un but thérapeutique, ainsi que les médicaments, leur classification, leur action et leur usage.

★ À maîtriser

📌 La pharmacocinétique étudie l’action de l’organisme sur le médicament, tandis que la pharmacodynamie étudie l’action du médicament sur l’organisme.

📌 Une classe thérapeutique regroupe les médicaments selon les pathologies traitées, tandis qu’une classe pharmacologique les regroupe selon leur mécanisme d’action dans l’organisme.

Compléments

• L’objectif pratique de la pharmacologie est de permettre l’analyse de l’ordonnance, la délivrance du médicament et les conseils appropriés au patient.

💡 Astuce mémo

Pharmacocinétique : organisme → médicament ; pharmacodynamie : médicament → organisme

📖 2. Voies d’administration

🔑 Notions clés & Définitions

• Voies parentérales : Introduisent directement le médicament dans un liquide extracellulaire par effraction.

📝 Points essentiels

• Les principales voies parentérales sont:

  • intraveineuse
  • intramusculaire
  • sous-cutanée
  • intra-artérielle
  • intradermique
  • intra-articulaire
  • intrathécale

• Les voies parentérales peuvent produire une activité thérapeutique en 20 à 45 secondes, car elles ne comportent ni libération ni phase d’absorption.

📌 La voie orale est simple, pratique et peu coûteuse, mais elle expose à un effet de premier passage hépatique et ne convient pas aux patients inconscients ou ayant des troubles de déglutition.

• Par voie pulmonaire, les particules de diamètre supérieur à 3 μm ont un effet local bronchique, tandis que celles de diamètre inférieur à 3 μm peuvent atteindre les alvéoles et produire un effet systémique.

📖 3. Pharmacocinétique qualitative

🔑 Notions clés & Définitions

• Libération : Mise en solution du principe actif d’une forme galénique solide afin d’obtenir une forme résorbable.

📝 Points essentiels

• 🔄 Le devenir pharmacocinétique suit les étapes suivantes:
  1. libération
  2. absorption
  3. distribution
  4. métabolisme
  5. excrétion

📌 La diffusion passive suit le gradient de concentration sans dépense d’énergie et sans saturation, tandis que le transport actif utilise des transporteurs spécifiques, consomme de l’ATP et est saturable.

• L’effet de premier passage correspond à une dégradation enzymatique gastrique, intestinale ou hépatique du médicament avant son arrivée dans la circulation générale.

📌 La fraction libre du médicament est active et diffusible vers les cibles, tandis que la fraction liée aux protéines plasmatiques est inactive et constitue une forme de stockage.

• 🔄 L’élimination rénale repose sur:
  1. la filtration glomérulaire
  2. la sécrétion tubulaire proximale
  3. la réabsorption tubulaire distale

💡 Astuce mémo

L-ADME : libération, absorption, distribution, métabolisme, excrétion

📖 4. Paramètres pharmacocinétiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Biodisponibilité : Part du médicament administré qui atteint la circulation générale et vitesse à laquelle elle l’atteint, exprimées en pourcentage.
• Volume de distribution : Volume fictif dans lequel la totalité du médicament se distribuerait à la même concentration que dans le plasma.
• Clairance : Volume de liquide épuré du principe actif par unité de temps et mesure de la capacité d’un organe ou de l’organisme à éliminer un médicament.
• Demi-vie d’élimination : Temps nécessaire pour que la concentration plasmatique du médicament diminue de moitié.

★ À maîtriser

📐 Formule — La clairance totale vérifie $Cl_T = Cl_r + Cl_h + Cl_{autres\ tissus}$.

Compléments

📌 Un médicament est considéré comme entièrement éliminé au bout de 5 à 7 demi-vies.

📖 5. Principes de pharmacodynamie

★ À maîtriser

📌 Les principes actifs à action non spécifique agissent par leurs propriétés physiques ou chimiques, tandis que les principes actifs à action spécifique interagissent avec une cible moléculaire.

• Pour une action spécifique, le médicament atteint sa cible, s’y fixe et déclenche une cascade de réactions aboutissant à un effet pharmacologique, thérapeutique ou indésirable.

Compléments

• Les principales actions non spécifiques comprennent:
  • l’effet osmotique
  • l’adsorption
  • la neutralisation de substances acides
  • la complexation

💡 Astuce mémo

Fixation du médicament à sa cible → cascade de réactions → effet pharmacologique

📖 6. Cibles moléculaires

🔑 Notions clés & Définitions

• Récepteur : Protéine située dans ou sur une cellule cible, capable de reconnaître et de fixer spécifiquement un ligand.

★ À maîtriser

📌 Un ligand agoniste se lie au récepteur et l’active, tandis qu’un ligand antagoniste s’y lie et bloque l’effet en empêchant l’action de l’agoniste.

• Les récepteurs membranaires comprennent:
  • les récepteurs couplés aux protéines G
  • les récepteurs à activité enzymatique
  • les récepteurs à canal ionique

📌 Les récepteurs intracellulaires se situent dans le cytosol ou le noyau et nécessitent des ligands liposolubles, tandis que les récepteurs membranaires peuvent être activés par des ligands hydrosolubles.

Compléments

📌 Les médicaments peuvent inhiber une enzyme, agir comme faux-substrat en produisant un métabolite anormal ou être une prodrogue nécessitant une transformation enzymatique pour devenir active.

📖 7. Médiateurs biologiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Hormones : Protéines produites par les cellules sécrétrices des glandes endocrines, transportées par le sang et agissant à distance de façon lente et prolongée.
• Cytokines : Les cytokines sont des protéines ou glycoprotéines produites par des cellules éparses et agissant près de leur site de synthèse par effet paracrine ou autocrine.
• Neurotransmetteurs : Molécules synthétisées par les neurones et libérées au niveau des synapses pour transmettre rapidement et brièvement des messages entre neurones ou vers les muscles.

★ À maîtriser

📌 Un ligand endogène est une molécule physiologique produite par l’organisme, tandis qu’un ligand exogène est apporté de l’extérieur, notamment par un médicament.

Compléments

• Les principaux neurotransmetteurs cités sont:
  • l’acétylcholine
  • la dopamine
  • la noradrénaline
  • l’adrénaline
  • la sérotonine
  • l’histamine
  • le glutamate
  • l’acide gamma-aminobutyrique

💡 Astuce mémo

Hormones : action endocrine lente ; cytokines : action locale ; neurotransmetteurs : action rapide et brève

📖 8. Cytokines et neurotransmetteurs

★ À maîtriser

📌 Une cytokine agit par effet paracrine lorsque la cellule cible est voisine de la cellule sécrétrice, et par effet autocrine lorsque l’effet se produit sur la cellule sécrétrice elle-même.

Compléments

📌 Les cytokines recombinantes sont des médicaments proches de la cytokine native, tandis que les anti-cytokines s’opposent à la synthèse, à la sécrétion ou aux effets d’une ou plusieurs cytokines.

💡 Astuce mémo

Cytokines proches du site de synthèse, neurotransmetteurs rapides aux synapses

📖 9. Cycle et cibles des neurotransmetteurs

★ À maîtriser

• 🔄 Le cycle de vie d’un neurotransmetteur suit plusieurs étapes:
  1. Synthèse neuronale
  2. Migration et stockage en vésicules
  3. Libération dans la fente synaptique après stimulation calcique
  4. Fixation à un récepteur
  5. Dégradation enzymatique ou recapture présynaptique

📌 Un agoniste direct stimule le récepteur du neurotransmetteur, tandis qu’un antagoniste direct bloque ce récepteur.

📌 Un agoniste indirect augmente la quantité de neurotransmetteur disponible dans la fente synaptique, tandis qu’un antagoniste indirect la diminue.

Compléments

📌 Un récepteur postsynaptique participe à la transmission de l’influx nerveux, tandis qu’un récepteur présynaptique intervient dans le rétrocontrôle du neurotransmetteur.

💡 Astuce mémo

Synthèse → stockage → libération → fixation → inactivation

📖 10. Système nerveux autonome

🔑 Notions clés & Définitions

• Système nerveux autonome : Partie du système nerveux liée aux organes internes et régulant involontairement les processus corporels automatiques.

★ À maîtriser

📌 Le système parasympathique est enclenché pendant la relaxation et le repos, tandis que le système sympathique est activé dans un état actif, de fuite ou de stress.

• Le système parasympathique, appelé système cholinergique, utilise l’acétylcholine, tandis que le système sympathique, appelé système adrénergique, utilise la noradrénaline et l’adrénaline.

• L’acétylcholine se fixe sur des récepteurs muscariniques couplés aux protéines G et sur des récepteurs nicotiniques perméables aux ions sodium.

📌 Les médicaments adrénergiques agonistes stimulent les récepteurs α et/ou β, tandis que les médicaments antagonistes bloquent les récepteurs α et/ou β.

Compléments

📌 Les acétylcholinestérases dégradent l’acétylcholine dans la fente synaptique en coupant la molécule en deux parties.

💡 Astuce mémo

Parasympathique : repos et digestion ; sympathique : stress, fuite, combat

📖 11. Voies dopaminergique et sérotoninergique

★ À maîtriser

• La dopamine agit sur cinq récepteurs couplés aux protéines G, nommés D1, D2, D3, D4 et D5, situés dans le système nerveux central.

📌 Les agonistes dopaminergiques directs stimulent les récepteurs, tandis que les agonistes indirects bloquent la recapture de dopamine ou l’enzyme MAO.

• Les récepteurs sérotoninergiques sont répartis en sept familles:
  • 5HT1
  • 5HT2
  • 5HT3
  • 5HT4
  • 5HT5
  • 5HT6
  • 5HT7

Compléments

• La dopamine est dégradée dans la fente synaptique par la monoamine oxydase et la catéchol O méthyltransférase, et une partie est recapturée au niveau présynaptique.

• La protéine SERT recapture la sérotonine et la MAO la dégrade dans la fente synaptique, ce qui diminue la transmission sérotoninergique.

• Les inhibiteurs de la recapture de sérotonine et les inhibiteurs de la MAO augmentent la transmission sérotoninergique, tandis que les antagonistes 5HT3 sont utilisés comme antiémétiques.

💡 Astuce mémo

Dopamine : motricité et récompense ; sérotonine : tonus et régulations

📖 12. Voies histaminergique et acidaminergique

★ À maîtriser

• L’histamine agit sur quatre récepteurs couplés aux protéines G, H1, H2, H3 et H4 ; H1 est notamment présent sur les muscles lisses des bronches et des intestins, tandis que H2 est retrouvé sur l’estomac.

• L’histamine maintient l’éveil au niveau central et, en périphérie, augmente l’acidité gastrique, dilate les vaisseaux et contracte les bronches.

• Les antagonistes H1 sont utilisés comme anti-allergiques, tandis que les antagonistes H2 sont utilisés contre les ulcères gastriques et les œsophagites.

• Le GABA est le principal neurotransmetteur inhibiteur du système nerveux central, tandis que le glutamate en est le principal neurotransmetteur excitateur.

Compléments

📌 Les benzodiazépines facilitent la transmission gabaergique, tandis que le glutamate participe à l’apprentissage et à la mémoire à court et à long terme.

💡 Astuce mémo

GABA inhibe, glutamate excite ; histamine veille, allergie et acidité

📖 13. Facteurs modifiant l’activité médicamenteuse

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacogénétique : Étude des caractéristiques génétiques participant à la variabilité interindividuelle de la réponse pharmacologique ou toxique aux médicaments.

📝 Points essentiels

• Chez l’enfant, l’immaturité du rein, du foie, de l’intestin et des systèmes enzymatiques hépatiques, ainsi que la croissance rapide, expliquent une variabilité pharmacocinétique et pharmacodynamique importante.

• Une personne est considérée comme âgée au-delà de 65 ans, et 40 % des personnes de plus de 75 ans prennent au moins cinq médicaments.

• Chez la personne âgée, l’augmentation du pH gastrique, la diminution de l’albuminémie, la baisse du métabolisme hépatique et la diminution de la clairance rénale peuvent réduire la biodisponibilité, ralentir le métabolisme et ralentir l’élimination.

• Les effets tératogènes provoquent des malformations congénitales surtout au premier trimestre, tandis que les effets fœto-toxiques surviennent aux deuxième et troisième trimestres sans effets malformatifs mais avec des effets fœtaux ou néonataux irréversibles possibles.

• L’insuffisance rénale ralentit l’excrétion des médicaments et nécessite une adaptation des posologies, tandis que l’insuffisance hépatique diminue les fonctions métaboliques du foie.

• Un polymorphisme génétique correspond à la coexistence de plusieurs allèles d’un même gène, tandis qu’une mutation peut conduire à une pathologie.

💡 Astuce mémo

Âge, pathologie, gènes et environnement → variation pharmacocinétique ou pharmacodynamique

📖 14. Effets indésirables des médicaments

🔑 Notions clés & Définitions

• Effet indésirable : Réaction nocive et non voulue survenant à une posologie ne dépassant pas les posologies maximales recommandées.

★ À maîtriser

📌 Un effet dose dépendant est commun, lié à l’effet pharmacologique et prédictible, tandis qu’un effet non dose dépendant est rare, lié à la sensibilité individuelle et non prédictible.

📌 Un effet indésirable grave entraîne le décès, met en jeu le pronostic vital, impose une hospitalisation, provoque une invalidité significative, des séquelles ou une malformation congénitale.

• La fréquence d’un effet indésirable est très fréquente à partir de 1/10, fréquente de 1/100 à moins de 1/10, peu fréquente de 1/1000 à moins de 1/100, rare de 1/10 000 à moins de 1/1000 et très rare en dessous de 1/10 000.

Compléments

• La photosensibilisation médicamenteuse est une réaction anormalement exagérée de la peau au soleil liée à la prise d’un médicament, tandis que l’urticaire est une éruption de plaques ou papules rouges ou rosées et que l’angio-œdème est une urticaire profonde des muqueuses pouvant asphyxier.

• La dépression respiratoire correspond à une forme d’insuffisance respiratoire et peut être provoquée par les benzodiazépines, les morphiniques ou d’autres sédatifs.

• Le syndrome sérotoninergique correspond à un excès de sérotonine dans le système nerveux central et se manifeste notamment par une hyperthermie, des troubles musculaires, une hypersudation et une dérégulation de la pression artérielle.

📌 L’effet antabuse survient lors de l’association d’une substance active et d’alcool et se manifeste par des rougeurs, une vasodilatation, des céphalées, des nausées, des vomissements, des sueurs abondantes ou des diarrhées.

💡 Astuce mémo

Effet thérapeutique recherché ≠ réaction nocive et non voulue

📖 15. Effets indésirables et iatrogénie

🔑 Notions clés & Définitions

• Effet antabuse : Réaction survenant lors de la prise simultanée d’une substance active et d’alcool, avec rougissement, vasodilatation, céphalée, nausées, vomissements, sueurs abondantes et diarrhées, en quelques minutes à quelques heures.
• Iatrogénie : Tout événement indésirable résultant de la prise d’un ou plusieurs médicaments ou d’un acte médical.

★ À maîtriser

• Les facteurs individuels comprennent:
  • les variations génétiques
  • l’état physiologique
  • l’état pathologique

📌 Les associations de médicaments ayant un effet commun majorent les effets, tandis que les associations de médicaments ayant des effets antagonistes les atténuent.

Compléments

• Le syndrome de Reye est une atteinte cérébrale pouvant entraîner de graves conséquences sur le foie et le cerveau, notamment après la prise d’aspirine ou d’AINS chez un enfant atteint d’une pathologie virale telle que la varicelle.

📌 Le syndrome parkinsonien mime la maladie de Parkinson et associe une akinésie, une rigidité et des tremblements; il peut être provoqué par les neuroleptiques, des neuroleptiques cachés comme le métoclopramide et la métopimazine, ou l’arrêt brutal d’un antidépresseur.

• La pharmacovigilance est le système d’évaluation et de signalement des effets indésirables auquel les pharmaciens et préparateurs peuvent contribuer.

💡 Astuce mémo

Erreur, interaction ou terrain fragile → effet indésirable ou iatrogénie

📖 16. Pharmacodépendance

🔑 Notions clés & Définitions

• Pharmacodépendance : Ensemble de phénomènes psychiques et physiques qui rendent, après un temps d’utilisation variable, certains médicaments indispensables à l’équilibre physiologique du patient.

★ À maîtriser

• Le mésusage correspond à une utilisation excessive et volontaire, continue ou périodique, tandis que l’usage détourné consiste à utiliser un médicament à des fins récréatives, lucratives ou criminelles.

• La dépendance psychique est un désir irrépressible de répéter les prises pour retrouver les sensations liées au produit, tandis que la dépendance physique entraîne des troubles lorsque l’administration est suspendue.

• Le phénomène de rebond correspond à une exacerbation des symptômes préexistants à l’arrêt du médicament, tandis que le syndrome de sevrage correspond à l’apparition de nouveaux symptômes à l’arrêt du traitement.

• Les durées maximales de prescription sont de 6 mois pour la prégabaline, 12 semaines pour les anxiolytiques, le tramadol, la codéine, la dihydrocodéine et l’hydroxyzine, 4 semaines pour les hypnotiques et 14 ou 28 jours pour les stupéfiants.

Compléments

• Les médicaments impliqués comprennent:

  • les benzodiazépines
  • les antalgiques de pallier 2
  • le paracétamol
  • la prégabaline
  • les hypnotiques

• L’addictovigilance est le système d’évaluation et de signalement de la pharmacodépendance.

💡 Astuce mémo

Rebond : symptômes amplifiés ; sevrage : symptômes nouveaux

📖 17. Intoxications médicamenteuses

🔑 Notions clés & Définitions

• Intoxication médicamenteuse : Ensemble des troubles de l’organisme consécutifs à l’utilisation d’un médicament à des doses dépassant la dose maximale recommandée.

★ À maîtriser

• Les origines d’une intoxication volontaire sont:

  • le suicide
  • la toxicomanie
  • l’empoisonnement

• Les signes neurologiques et respiratoires comprennent:

  • les mouvements anormaux
  • les convulsions
  • le coma
  • la pneumopathie d’inhalation
  • l’obstruction des voies aériennes supérieures
  • la détresse respiratoire

• 🔄 La prise en charge suit plusieurs étapes: appeler le 15 et le centre antipoison, maintenir les fonctions vitales et traiter symptomatiquement, rechercher le médicament en cause, limiter l’absorption du produit, accélérer l’élimination du toxique, administrer un antidote

• Les antidotes cités sont:

  • le charbon activé
  • la N-acétylcystéine
  • le flumazénil
  • la naloxone
  • la vitamine K
  • l’idarucizumab

Compléments

• Les signes cardiovasculaires comprennent:
  • l’état de choc ou le collapsus
  • les troubles du rythme
  • l’hémorragie

💡 Astuce mémo

Alerter → maintenir les fonctions vitales → identifier → traiter → prévenir

📖 18. Classification des interactions

🔑 Notions clés & Définitions

• Interaction médicamenteuse : Vidal, 2021 — Survient lorsqu’une substance médicamenteuse ou non modifie l’effet d’un ou plusieurs principes actifs présents au même moment dans l’organisme.
• Cytochromes P450 : Coenzymes hépatiques, abrégés CYP, répartis en familles, sous-familles et isoenzymes, qui métabolisent différents médicaments en métabolites inactifs ou actifs.
• Interaction pharmacodynamique : Interaction agissant sur les mécanismes d’action et entraînant une augmentation des effets par synergie ou une diminution des effets par antagonisme.
• Marge thérapeutique : Intervalle entre la concentration plasmatique thérapeutique et la concentration plasmatique toxique.

📝 Points essentiels

• L’ANSM établit quatre niveaux d’interactions cliniques selon leur caractère contraignant et les recommandations correspondantes.

• Les quatre niveaux cliniques sont:

  • l’association contre-indiquée
  • l’association déconseillée
  • l’association avec précaution d’emploi
  • l’association à prendre en compte

📌 La synergie additive donne un effet égal à la somme des effets de A et B, tandis que la synergie renforçatrice donne un effet supérieur à cette somme.

📌 La potentialisation augmente l’action d’un seul des deux médicaments associés, tandis que l’antagonisme diminue ou annule les effets des médicaments associés.

• Les interactions galéniques surviennent notamment lors du mélange de médicaments injectables dans une même perfusion, avec formation possible d’un précipité par incompatibilité physicochimique.

• Les interactions pharmacocinétiques peuvent intervenir lors de l’absorption, de la distribution, du métabolisme ou de l’élimination du médicament.

📌 L’inhibition enzymatique diminue rapidement le nombre d’enzymes capables de métaboliser les médicaments, tandis que l’induction enzymatique augmente lentement et durablement le nombre d’enzymes métabolisantes.

• L’inhibition enzymatique peut provoquer un surdosage lorsque le médicament forme des métabolites inactifs, mais une inefficacité lorsque le médicament est une prodrogue formant des métabolites actifs.

• L’induction enzymatique peut provoquer un sous-dosage lorsque le médicament forme des métabolites inactifs, mais un surdosage lorsque le médicament est une prodrogue formant des métabolites actifs.

• Les interactions pharmacodynamiques peuvent agir directement sur un même récepteur, indirectement sur un même système par des voies différentes ou sur des systèmes différents produisant les mêmes effets indésirables.

• L’association d’un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et d’un inhibiteur de sa dégradation constitue une synergie néfaste exposant à un syndrome sérotoninergique potentiellement létal.

• Les médicaments à marge thérapeutique étroite ont une concentration thérapeutique proche de la concentration toxique et nécessitent une surveillance étroite, des dosages sanguins et une adaptation posologique si besoin.

💡 Astuce mémo

CI → déconseillée → précaution → à prendre en compte

📊 Tableaux de synthèse

Comparaison des grands médiateurs

Agonistes et antagonistes des neurotransmetteurs