Fiche de révision : Rappels de pharmacocinétique

📋 Plan du Cours

1. Rôle et profils pharmacocinétiques
2. Variabilité selon les patients
3. Phases et paramètres PK
4. Absorption et biodisponibilité
5. Distribution et volume apparent
6. Métabolisme et interactions
7. Excrétion, clairance et demi-vie
8. Équilibre pharmacocinétique et suivi

📖 1. Rôle et profils pharmacocinétiques

★ À maîtriser

📌 La pharmacodynamie décrit ce que le médicament fait à l’organisme, tandis que la pharmacocinétique décrit ce que l’organisme fait au médicament.

📌 La pharmacocinétique sert à choisir le médicament adapté à la pathologie, à prévoir la dose et le rythme d’administration, et à anticiper les interactions médicamenteuses.

• Après un bolus intraveineux, la concentration augmente très rapidement puis diminue sous l’effet de la distribution et de l’élimination.

• 🔄 Une perfusion continue suit trois étapes:

  1. accumulation
  2. plateau d’équilibre pharmacocinétique
  3. élimination

Compléments

📌 Par voie orale, l’absorption est plus lente : le pic est plus tardif et moins élevé que par voie intraveineuse, tandis que la voie cutanée produit un profil similaire mais encore plus aplati.

💡 Astuce mémo

PD : le médicament agit sur l’organisme ; PK : l’organisme agit sur le médicament

📖 2. Variabilité selon les patients

★ À maîtriser

• Chez l’insuffisant rénal chronique, la pente d’élimination est plus douce et les concentrations sont plus élevées, ce qui expose à des concentrations toxiques.

Compléments

• Chez le patient neutropénique, les concentrations sont moins élevées et l’élimination est plus rapide que chez un patient normal.

💡 Astuce mémo

Insuffisance rénale : élimination ralentie et concentrations élevées ; neutropénie : concentrations plus faibles et élimination plus rapide

📖 3. Phases et paramètres PK

🔑 Notions clés & Définitions

• Aire sous la courbe : mesure l’exposition globale de l’organisme au médicament
• Demi-vie : le temps nécessaire pour que la concentration plasmatique soit divisée par deux et se mesure sur la phase d’élimination pure

★ À maîtriser

• Les quatre phases sont:
  • l’absorption
  • la distribution
  • le métabolisme
  • l’excrétion

📌 L’élimination d’un médicament correspond à la somme de son métabolisme et de son excrétion.

📌 La courbe de concentration augmente lorsque la quantité absorbée dépasse la quantité éliminée, puis diminue lorsque la quantité éliminée devient supérieure à la quantité absorbée.

Compléments

• La Cmax est la concentration maximale, le Tmax est le temps auquel cette concentration est atteinte et la concentration résiduelle est mesurée juste avant la prise suivante.

💡 Astuce mémo

ADME : Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion

📖 4. Absorption et biodisponibilité

🔑 Notions clés & Définitions

• Biodisponibilité : la fraction du médicament qui atteint la circulation générale sous forme inchangée

★ À maîtriser

📌 La biodisponibilité dépend de l’absorption et de l’effet de premier passage intestinal et hépatique, qui peut détruire une partie du médicament avant son arrivée dans la circulation générale.

📌 Les sels de magnésium et d’aluminium ainsi que le fer diminuent l’absorption des fluoroquinolones en se liant aux molécules, ce qui impose de différer les prises.

• Lors du relais de la morphine intraveineuse par voie orale, la dose orale quotidienne est doublée car la biodisponibilité orale est de 50 %.

Compléments

• Le posaconazole est moins et plus lentement absorbé à jeun qu’après un repas riche en graisses, car celui-ci diminue l’acidité gastrique et favorise sa solubilité.

💡 Astuce mémo

Forme, alimentation ou interactions modifient l’absorption → la biodisponibilité et la dose doivent être adaptées

📖 5. Distribution et volume apparent

🔑 Notions clés & Définitions

• Distribution : la répartition de la substance active dans les tissus et les organes après son transport sanguin
• Volume de distribution : un volume fictif dans lequel le médicament devrait être dilué pour atteindre une concentration homogène dans le sang et il traduit sa diffusion dans l’organisme

★ À maîtriser

📌 La forme libre d’un médicament lié aux protéines plasmatiques est pharmacologiquement active, diffusible, métabolisable et éliminable, tandis que la forme liée ne possède pas ces propriétés immédiates.

📌 Chez un patient en surpoids, la dose de gentamicine calculée sur le poids réel peut produire une Cmax de 27,9 mg/L et exposer au surdosage, ce qui justifie l’utilisation du poids idéal ou corrigé.

Compléments

• Une hypoalbuminémie diminue la fraction liée aux protéines plasmatiques et augmente potentiellement la fraction libre ainsi que la toxicité du médicament.

• Pour la gentamicine, une dose de 300 mg donne une Cmax de 17,6 mg/L avec un Vd de 17 L et de 8,8 mg/L avec un Vd de 34 L.

💡 Astuce mémo

Molécule hydrophile : peu de diffusion dans la graisse ; molécule lipophile : Vd souvent élevé

📖 6. Métabolisme et interactions

🔑 Notions clés & Définitions

• Métabolisme : la biotransformation enzymatique du médicament, principalement hépatique, qui le rend souvent plus hydrophile et facilite son élimination

★ À maîtriser

• Le métabolisme hépatique comporte une phase 1 de fonctionnalisation par les cytochromes P450 et une phase 2 de conjugaison par les enzymes UGT.

• Les facteurs de variation des cytochromes sont:

  • le polymorphisme génétique
  • les médicaments inducteurs ou inhibiteurs
  • l’inflammation

• L’association du tacrolimus avec le ritonavir, inhibiteur enzymatique, peut provoquer un surdosage et impose une diminution de la posologie et une surveillance.

Compléments

• Les métabolites peuvent être actifs ou inactifs, et toxiques ou non toxiques, tandis que les pro-médicaments nécessitent une transformation enzymatique pour devenir actifs.

• Les principaux cytochromes sont:

  • CYP2D6
  • CYP3A4
  • CYP2C9
  • CYP1A2
  • CYP2C19
  • CYP2B6

• La rifampicine, inducteur enzymatique et inducteur de la P-glycoprotéine, peut diminuer l’exposition des médicaments oraux non métabolisés par augmentation de l’efflux.

💡 Astuce mémo

Inhibiteur : métabolisme diminué et surdosage ; inducteur : métabolisme augmenté et inefficacité

📖 7. Excrétion, clairance et demi-vie

🔑 Notions clés & Définitions

• Excrétion : L’excrétion est l’élimination du principe actif ou de ses métabolites hors de l’organisme, principalement par les reins, mais aussi par la bile, les fèces, la salive, le lait, le sperme, les phanères et l’air expiré.
• Clairance : le volume de sang épuré d’une substance par unité de temps

★ À maîtriser

📐 Formule — La clairance rénale vérifie $Cl_{rénale} = filtration passive + sécrétion active - réabsorption active/passive$.

📌 En insuffisance rénale, la clairance diminue, la demi-vie augmente et les concentrations médicamenteuses s’élèvent, ce qui expose au surdosage.

Compléments

📌 Si un principe actif est filtré, non sécrété et non réabsorbé, sa clairance est égale à la clairance de la créatinine, elle-même égale au débit de filtration glomérulaire.

💡 Astuce mémo

Clairance rénale diminuée → demi-vie augmentée → concentrations et risque de surdosage augmentés

📖 8. Équilibre pharmacocinétique et suivi

🔑 Notions clés & Définitions

• Équilibre pharmacocinétique : le moment où les concentrations du médicament sont stabilisées, quel que soit le mode d’administration
• Suivi thérapeutique pharmacologique : consiste à mesurer les concentrations du médicament lorsque la relation entre concentration et effet ou toxicité est connue

📝 Points essentiels

📌 Il faut cinq demi-vies pour atteindre l’équilibre pharmacocinétique et, après l’arrêt du traitement, cinq demi-vies pour éliminer 97 % du médicament.

📌 Les caractéristiques pharmacocinétiques déterminent les modalités d’administration et de surveillance, notamment l’adaptation des posologies selon les comorbidités, la grossesse et les traitements associés.

💡 Astuce mémo

Accumulation pendant 5 demi-vies → équilibre ; arrêt pendant 5 demi-vies → élimination de 97 %

📊 Tableaux de synthèse

Profils selon la voie d’administration