QCM : Tests génétiques et leurs indications (40 questions)

Explication

Le seuil est inférieur à une personne sur 2 000, donc une fréquence d’une sur 2 500 satisfait la définition, contrairement à une sur 1 500. Environ 7 000 maladies rares sont recensées et 80 % sont d’origine génétique, non auto-immune ; le seuil proposé à une sur 20 000 est également erroné.

Explication

Les chiffres attribués au Généthon indiquent qu’environ une personne atteinte sur deux reçoit un diagnostic. Les proportions d’une sur trois, deux sur trois, une sur quatre et trois sur quatre ne correspondent pas au chiffre présenté.

Explication

Les centres de référence associent diagnostic, soins et recherche, tandis que l’organisation spécialisée s’étend du territoire aux niveaux régional et national. La France compte 23 filières ; les centres de compétences ne mènent pas d’activité de recherche, et les domaines des filières comprennent aussi des pathologies hépatiques.

Explication

Le quatrième plan cherche à améliorer le parcours de vie et de soins, tandis que l’accès aux traitements doit être assuré indépendamment du pays et des ressources financières. AnDDI-Rares concerne les anomalies du développement, et le plan prévoit d’augmenter, non de réduire, le nombre de centres ; le faible nombre de patients peut rendre le développement de traitements peu incitatif pour les laboratoires.

Explication

Le dépistage néonatal par test de Guthrie utilise un prélèvement au talon et porte désormais sur une quinzaine de maladies. Périgénomette est menée dans plusieurs CHU métropolitains, et l’exome réunit les exons de tous les gènes ; le prélèvement à l’avant-bras et l’expérimentation en CHU ultramarins ne correspondent pas aux éléments présentés.

Explication

La BNDMR recueille une fiche clinique pour les patients atteints de maladies rares. Ses données servent aussi à dénombrer les patients, décrire leur phénotype, comparer les patients réunionnais et interpréter les résultats génétiques; la collecte soutient également l’étude de pathologies mal connues et la découverte de gènes.

Explication

Les maladies génétiques peuvent toucher plusieurs appareils et concerner toutes les spécialités; une anomalie chromosomique englobant plusieurs gènes peut notamment entraîner des atteintes multiples. Une maladie génétique n’est donc pas définie par une atteinte limitée à une spécialité ou à un seul appareil.

Explication

Une maladie génétique peut être détectée pendant la grossesse, dans l’enfance ou à l’âge adulte: le diagnostic prénatal, la polykystose et la maladie de Huntington illustrent ces périodes. Un diagnostic dans l’enfance n’exclut pas les diagnostics à l’âge adulte, et certaines maladies sont détectées pendant la grossesse.

Explication

Le généticien suit les patients atteints et leurs familles, y compris les apparentés non atteints préoccupés par leur statut. Le suivi comprend deux à trois consultations la première année, deux la deuxième, puis un bilan annuel; il permet de tenir compte des progrès technologiques et de guider le généraliste. Une consultation annuelle ne commence donc qu’après les deux premières années.

Explication

Un test prédictif indique une prédisposition et un risque accru, sans certitude de maladie ; le test présymptomatique positif de Huntington signifie que la maladie se développera, mais n’en prévoit pas l’âge. Huntington est présenté comme autosomique dominante, avec une probabilité de transmission de 50 %.

Explication

Un porteur sain possède un allèle associé à une maladie récessive sans être malade ; il ne s’agit pas de deux allèles ni d’une maladie dominante. La notion s’applique aux maladies autosomiques récessives et aux maladies récessives liées à l’X, pour lesquelles les femmes peuvent être conductrices ; une conductrice n’est pas définie par deux allèles mutés.

Explication

Un garçon XY peut développer l’hémophilie A liée à l’X lorsque la mutation est présente sur son unique chromosome X, et une mutation sur son chromosome Y ne correspond pas à cette transmission. Sa mère peut être conductrice avec un X muté et un X fonctionnel, mais elle peut aussi ne pas l’être si la mutation est apparue de novo dans le gamète ou le zygote. L’hémophilie A et la myopathie de Duchenne sont des maladies récessives liées à l’X, et non autosomiques récessives.

Explication

Le test peut établir si la mère est conductrice et contribuer à l’évaluation du risque lors d’une grossesse ultérieure. Il ne garantit pas le résultat d’une grossesse future et l’enfant atteint ne prouve pas, à lui seul, que sa mère est conductrice, car une mutation de novo est possible.

Explication

La génétique médicale s’exerce principalement dans les CHU, qui peuvent réunir consultations longues et équipements spécialisés ; une consultation dure au moins une heure et parfois une heure trente. Le Plan vise un accès géographique, temporel et financier quel que soit le lieu de résidence, et non un accès conditionné par celui-ci.

Explication

La génétique médicale concerne les enfants et les adultes et intervient notamment dans plusieurs spécialités, dont la cardiologie, la néphrologie, la neurologie et la cancérologie. L’équipe peut réunir les professionnels mentionnés, avec une psychologue et une assistante sociale selon les moyens ; cette dernière peut anticiper les démarches et l’aménagement du logement pour une maladie évolutive.

Explication

Le conseiller en génétique est un professionnel non médecin, formé notamment par un master professionnel de deux ans. Il recueille les histoires personnelle et familiale afin de construire l’arbre généalogique, évalue une possible prédisposition et explique le mode de transmission ainsi que le risque de récurrence. Sous la responsabilité d’un médecin, il peut participer à la prescription et à la restitution des résultats, mais il ne pose pas seul le diagnostic médical génétique.

Explication

Le conseiller peut participer à la prescription et à la restitution des résultats sous la responsabilité d’un médecin, mais il ne pose pas seul le diagnostic médical génétique. En oncogénétique, l’arbre familial aide à déterminer si une recherche de prédisposition est pertinente.

Explication

Les réunions contribuent à interpréter les anomalies, préciser le pronostic et ajuster la prise en charge. Les associations éclairent le vécu quotidien et peuvent maintenir le lien à l’âge adulte ; les protocoles nationaux détaillent la surveillance, tandis qu’Orphanet informe professionnels et patients sur les maladies, les soins et les centres spécialisés.

Explication

Le partage doit respecter le secret professionnel et le cadre du parcours de soins ; pour un enfant, les échanges se font avec ses représentants légaux. Le patient est informé des destinataires et son accord est recueilli lorsqu’il est requis. Une messagerie personnelle sans garanties de confidentialité et de sécurité ne convient pas à l’envoi d’images identifiantes.

Explication

Les anomalies chromosomiques concernent le nombre ou la structure des chromosomes, tandis que les anomalies géniques touchent un gène. Les formes mendéliennes comprennent les transmissions autosomiques dominantes et récessives, ainsi que les formes liées à l’X ; Prader-Willi et Angelman illustrent une empreinte parentale dépendant de l’origine du chromosome.

Explication

Une maladie multifactorielle associe une prédisposition génétique et des facteurs environnementaux ; une variation de susceptibilité ne suffit pas à provoquer la maladie. L’hypertension et l’obésité sont des exemples de maladies multifactorielles souvent communes, et non rares. Les maladies mitochondriales présentent habituellement une transmission maternelle, car les mitochondries de l’embryon proviennent essentiellement de l’ovocyte. L’obésité et l’hypertension ne sont pas principalement des maladies monogéniques rares, et les maladies multifactorielles sont souvent communes, contrairement à de nombreuses maladies monogéniques rares.

Explication

Une agrégation familiale ne suffit pas à établir une transmission mendélienne, et une apparition précoce ne prouve pas une origine monogénique. L’épigénétique modifie l’expression sans changer la séquence ; l’environnement peut agir sur la méthylation, les histones et certains ARN régulateurs, sans modifier directement la séquence.

Explication

Le choix dépend de l’anomalie recherchée et de la précision de l’hypothèse : une anomalie chromosomique de grande taille et un variant ponctuel appellent des approches différentes. Le caryotype recherche notamment les trisomies, tandis que la FISH vise une région déterminée avec une sonde ; elle n’explore pas largement le génome.

Explication

L’ACPA explore l’ensemble du génome à la recherche de pertes ou de gains, ce qui convient à une recherche chromosomique large. Une région de microdélétion connue peut être ciblée par FISH ; l’ACPA ne recherche pas des variants ponctuels d’un seul gène, et les situations décrites ne justifient pas les choix alternatifs proposés.

Explication

Le séquençage Sanger convient à la recherche ciblée d’un variant précis fortement suspecté, comme un variant récurrent de FGFR3. Pour un gène comportant de nombreux variants possibles, le NGS permet une exploration plus large ; il peut aussi examiner de nombreuses séquences.

Explication

Un panel NGS permet d’étudier simultanément plusieurs gènes associés au même tableau, notamment dans le syndrome de Bardet-Biedl. Lorsque l’hypothèse reste indéterminée, l’exome, qui cible principalement les régions codantes, peut être suivi selon l’indication par l’analyse du génome entier.

Explication

Une maladie génétique peut se manifester à tout âge, et Huntington peut débuter à l’âge adulte ; l’absence de signes dans l’enfance ne l’exclut donc pas. Une recherche familiale après la naissance est postnatale, tandis que le diagnostic prénatal a lieu pendant la grossesse en cas de suspicion ou de risque identifié.

Explication

Le diagnostic préimplantatoire étudie des cellules embryonnaires précoces avant le transfert, et non un spermatozoïde isolé. Le sang est le prélèvement postnatal le plus fréquent ; la salive ou un frottis buccal peut fournir de l’ADN pour une analyse moléculaire, mais ne remplace pas le sang ou une culture cellulaire pour un caryotype classique.

Explication

Les antécédents familiaux et une anomalie génique parentale peuvent conduire à discuter des tests préconceptionnels afin d’évaluer la transmission et d’adapter la stratégie. La biopsie de villosités choriales est possible vers 12 semaines d’aménorrhée ; le seuil d’environ 16 semaines concerne l’amniocentèse, et le but des tests préconceptionnels n’est pas le pronostic d’une maladie déjà diagnostiquée chez l’enfant.

Explication

L’amniocentèse est proposée à partir d’environ 16 semaines d’aménorrhée, tandis que la biopsie de villosités choriales peut être réalisée vers 12 semaines, et non à partir de 14 ou 16 semaines. Les deux gestes sont guidés par échographie et le risque présenté de perte fœtale est de l’ordre de 1 pour 1 000, et non de 1 pour 100.

Explication

Le test somatique cible les anomalies acquises au cours de la transformation cancéreuse, dans un tissu tel qu’une tumeur. Pour le 5-fluorouracile, une activité enzymatique insuffisante peut provoquer une accumulation et une toxicité accrue ; elle n’accélère pas l’élimination. Le test pharmacogénétique préalable contribue à repérer des risques et à personnaliser la prescription, tandis que la description de l’ensemble des cellules relève du test constitutionnel.

Explication

Les résultats somatiques peuvent préciser le type de cancer ou son pronostic, orienter un traitement ciblé et contribuer au suivi d’une réponse ou d’une récidive. L’analyse peut porter sur une biopsie tumorale ou un prélèvement de moelle osseuse. Une anomalie de ploïdie limitée aux cellules tumorales ne permet pas de conclure qu’elle est présente dans tout l’organisme.

Explication

Un test présymptomatique peut être proposé à une personne encore asymptomatique appartenant à une famille concernée, notamment pour la maladie de Huntington ; un résultat positif indique qu’elle développera la maladie. À la différence de ce test, un résultat positif de susceptibilité indique une hausse du risque sans certitude, par exemple pour une prédisposition familiale aux cancers du sein et de l’ovaire.

Explication

La prescription s’accompagne d’une consultation expliquant notamment la maladie suspectée, sa transmission, l’analyse et les conséquences possibles du résultat. Le consentement écrit et signé de la personne concernée ou, le cas échéant, de ses représentants légaux doit être recueilli avant la communication du résultat ; une ordonnance seule ou un consentement postérieur ne répond pas à ces exigences.

Explication

Les symptômes et leur âge de début, les antécédents, les données biologiques, les examens antérieurs et l’hypothèse diagnostique constituent les renseignements attendus. Le nom du laboratoire et l’âge au moment de la prescription ne remplacent pas ces éléments.

Explication

L’expressivité variable désigne des manifestations différentes d’une personne à l’autre malgré une même anomalie. L’hypotonie et la déficience cognitive sont des signes possibles, la MDPH peut être concernée par l’accompagnement, et la surveillance recherche notamment des malformations cardiaques, digestives et de la charnière cervicale.

Explication

Le risque de récurrence est habituellement faible pour une trisomie 21 libre et homogène, mais peut être plus élevé si un parent porte une translocation, et non lorsque celle-ci est portée par l’enfant. Le suivi peut couvrir la thyroïde, le poids et le risque de leucémie ; la prise en charge est symptomatique et pluridisciplinaire, avec les accompagnements cités, et ne repose pas sur un traitement étiologique.

Explication

Pour une maladie multifactorielle, le généticien peut informer sur l’évolution, les complications, la surveillance et les traitements symptomatiques, mais un risque individuel précis est souvent difficile à établir. Les fentes labiales peuvent toucher plusieurs membres d’une famille sans transmission dominante ou récessive simple, et des facteurs environnementaux peuvent intervenir.

Explication

Une découverte incidente est une anomalie mise en évidence sans répondre à la question médicale initiale; la perte impliquant BRCA peut donc être incidente et avoir des conséquences médicales ultérieures. Dans l’exemple, elle n’explique ni le retard de croissance ni l’anomalie rénale, et une anomalie répondant à la question initiale n’est pas incidente.

Explication

Une découverte incidente peut révéler une information dont les conséquences médicales apparaîtront à l’âge adulte. Elle ne permet pas de conclure que les anomalies initialement recherchées sont expliquées et ne doit pas expliquer la raison de l’examen. Ses implications ne se manifestent pas nécessairement dès la période néonatale; elle peut avoir des conséquences médicales à l’âge adulte.