Fiche de révision : Anomalies chromosomiques

📋 Plan du Cours

1. Fréquence et diagnostic des anomalies
2. Anomalies chromosomiques de nombre
3. Pertes fœtales et triploïdies
4. Trisomies autosomiques
5. Anomalies des gonosomes
6. Inversions chromosomiques
7. Variations du nombre de copies
8. Duplications et délétions
9. Autres anomalies d’un chromosome
10. Anomalies impliquant plusieurs chromosomes
11. Translocations réciproques
12. Translocations robertsoniennes
13. Lecture des formules chromosomiques

📖 1. Fréquence et diagnostic des anomalies

★ À maîtriser

• Les anomalies chromosomiques représentent 60 % des avortements spontanés du premier trimestre, lesquels concernent 15 % des grossesses.

• Les anomalies chromosomiques sont observées chez au moins 0,6 à 0,9 % des enfants nés vivants par cytogénétique conventionnelle.

Compléments

• La proportion estimée de nouveau-nés porteurs d’une anomalie chromosomique pathogène est passée de 1/344 en 1977 à 1/157 en 2007, principalement grâce à de meilleures techniques diagnostiques.

• Le diagnostic cytogénétique des anomalies chromosomiques est le plus souvent réalisé en parallèle d’une échographie.

• 🔄 Le diagnostic pré-implantatoire suit ces étapes :

  1. Fécondation in vitro
  2. Prélèvement de blastomères
  3. Analyse par FISH sur une ou deux cellules ou par CGH-array

• Le dépistage prénatal non invasif recherche dans le sang maternel de l’ADN fœtal, notamment pour dépister la trisomie 21.

📖 2. Anomalies chromosomiques de nombre

🔑 Notions clés & Définitions

• Aneuploïdie : Présence d’un chromosome homologue en plus ou en moins, et anomalie chromosomique de nombre la plus fréquente.
• Trisomie : Présence de trois exemplaires d’un chromosome homologue au lieu de deux.
• Polyploïdie : Nombre supérieur à deux lots complets de chromosomes homologues.
• Monosomie : Présence d’un seul exemplaire d’un chromosome homologue au lieu de deux.
• Nullosomie : Absence d’un chromosome, observée notamment dans les gamètes.

★ À maîtriser

• Une triploïdie comporte 69 chromosomes répartis en trois lots complets de 23 chromosomes.

Compléments

• Les trisomies des gonosomes 47,XXY, 47,XXX et 47,XYY surviennent à une fréquence d’environ 1/1000 naissances du sexe concerné.

• Les trisomies autosomiques surviennent à une fréquence de 1,4/1000, dont 1,2/1000 pour la trisomie 21.

• Les pentaploïdies sont observées surtout dans les cellules tumorales.

💡 Astuce mémo

Aneuploïdie : un chromosome en plus ou en moins ; polyploïdie : des lots complets supplémentaires.

📖 3. Pertes fœtales et triploïdies

🔑 Notions clés & Définitions

• Triploïdie digynique : La triploïdie digynique résulte d’un ovocyte qui n’a pas achevé correctement sa méiose et conserve deux lots chromosomiques, conduisant notamment aux caryotypes 69,XXX ou 69,XXY.
• Triploïdie diandrique : La triploïdie diandrique résulte de l’apport du lot chromosomique supplémentaire par un ou deux spermatozoïdes.
• Diplospermie : Fécondation d’un ovocyte haploïde par un spermatozoïde diploïde n’ayant pas achevé correctement sa méiose.
• Dispermie : La dispermie résulte de la fécondation d’un ovocyte haploïde par deux spermatozoïdes haploïdes et peut produire un embryon 69,XXY ou 69,XYY.

★ À maîtriser

• Dans les anomalies chromosomiques des pertes fœtales, les trisomies représentent 53 % des anomalies et sont associées à une non-disjonction de méiose maternelle.

Compléments

• La trisomie 16 représente environ 30 % des trisomies des pertes fœtales ; sa forme complète est létale, tandis qu’une forme en mosaïque peut être limitée au placenta.

• Dans les pertes fœtales, les trisomies 21, 22, 18 et 13 représentent respectivement environ 10 %, 10 %, 5 % et 4 % des anomalies chromosomiques.

• Dans les pertes fœtales, le syndrome de Turner représente 19 % des anomalies, la triploïdie 16 %, la tétraploïdie 6 %, les anomalies de structure 4 %, les mosaïques 1,5 % et les autres anomalies 0,3 %.

• La triploïdie digynique est associée à un fœtus de grande taille par rapport au placenta, qui est petit.

• Les signes décrits comprennent :

  • Retard de croissance intra-utérin important
  • Dysmorphie
  • Syndactylie des doigts 3 et 4
  • Atrophie des surrénales
  • Malformations viscérales
  • Très petit placenta

• En cas de diplospermie, une non-disjonction à la première division méiotique peut produire 69,XXY ; à la seconde division, elle peut produire 69,XXX ou 69,XYY.

📖 4. Trisomies autosomiques

★ À maîtriser

• La trisomie 21, aussi appelée syndrome de Down, est l’aneuploïdie la plus fréquente à la naissance et la première anomalie chromosomique identifiée à la naissance.

• La trisomie 21 résulte le plus souvent d’un chromosome 21 supplémentaire, mais peut aussi être liée à une translocation robertsonienne impliquant le chromosome 21 et un autre chromosome acrocentrique.

Compléments

• La FISH peut diagnostiquer la trisomie 21 en révélant trois signaux avec une sonde spécifique du chromosome 21, et le caryotype peut également être réalisé sur prélèvement.

• À l’échographie, une nuque épaisse est un signe décrit de trisomie 21.

• Les signes décrits à la naissance comprennent :

  • Visage rond avec os du nez réduit
  • Hypotonie
  • Cou court
  • Fentes palpébrales obliques en haut et en dehors
  • Langue protruse
  • Pli transverse
  • Malformations cardiaques
  • Signe de la sandale
  • Doigts courts
  • Problèmes viscéraux rénaux ou digestifs

• Les signes décrits de trisomie 13 comprennent :

  • Petites oreilles
  • Anomalies faciales avec fente labiale parfois palatine
  • Microcéphalie
  • Hexadactylie
  • Main fermée
  • Malformations cérébrales

• La trisomie 18 est causée par un chromosome 18 supplémentaire et ne résulte pas d’une translocation robertsonienne, car le chromosome 18 n’est pas acrocentrique.

• Les signes décrits de trisomie 18 comprennent :

  • Retard de croissance
  • Mains très serrées
  • Oreilles pointues
  • Occiput en arrière avec saillie
  • Petite taille
  • Petit talon prononcé

📖 5. Anomalies des gonosomes

🔑 Notions clés & Définitions

• Syndrome de Turner : Le syndrome de Turner correspond le plus souvent à une monosomie X de caryotype 45,X et s’accompagne d’un phénotype féminin.
• Syndrome de Klinefelter : Le syndrome de Klinefelter correspond au caryotype 47,XXY, au phénotype masculin et peut être mosaïque avec une population 46,XY.

★ À maîtriser

• Dans le syndrome de Turner, 90 % des grossesses n’arrivent pas à terme, et l’œdème fœtal peut se manifester par un hygroma et une nuque épaisse.

Compléments

• Le syndrome de Turner peut être mosaïque, avec une majorité de cellules 45,X et d’autres cellules 46,XX ou 46,XY.

• Dans le syndrome de Turner, le second chromosome X peut présenter une délétion distale ou interstitielle, former un anneau ou un isochromosome, produisant une monosomie X partielle.

• Les signes postnataux comprennent :

  • Petite taille
  • Pterygium colli
  • Dysgénésie gonadique avec ovaires atrophiques
  • Aménorrhée
  • Infertilité

• Le syndrome de Turner peut être associé à une coarctation aortique dans 20 à 30 % des cas, à des anomalies rénales dans 40 à 50 % des cas et à une surdité dans 40 % des cas.

• La prévalence du syndrome de Klinefelter est de 1,5/1000 naissances de garçons et est probablement sous-évaluée en raison de l’absence de signes à la naissance.

• Les signes décrits comprennent :

  • Grande taille
  • Gynécomastie
  • Hypogonadisme hypergonadotrophique
  • FSH élevée
  • Stérilité progressive

📖 6. Inversions chromosomiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Chromosome dérivé : Un chromosome dérivé est un chromosome remanié par une anomalie de structure, notamment une translocation, une translocation robertsonienne, une inversion ou une duplication, et se note der.
• Inversion chromosomique : Une inversion chromosomique résulte de deux cassures, du retournement à 180° du segment intermédiaire, puis de sa suture.

★ À maîtriser

📌 Une inversion paracentrique a ses deux points de cassure sur le même bras et n’inclut pas le centromère, tandis qu’une inversion péricentrique a ses points de cassure sur des bras différents et inclut le centromère.

Compléments

• Les inversions sont généralement équilibrées et non pathogènes, mais peuvent provoquer une maladie ou un trouble du développement si elles interrompent un gène ou un TAD.

• Pendant la méiose, l’appariement de chromosomes inversés forme une boucle dans laquelle un crossing-over peut produire des chromosomes déséquilibrés, plus grands ou plus petits.

💡 Astuce mémo

Paracentrique : centromère épargné ; péricentrique : centromère inclus.

📖 7. Variations du nombre de copies

🔑 Notions clés & Définitions

• CNV : Un CNV est une variation du nombre de copies correspondant à une duplication ou à une suppression d’une partie du génome, qui peut être non pathologique sauf si elle concerne des gènes.
• Microdélétion : Petite délétion du génome généralement comprise entre 1,5 et 4 Mb.
• Microduplication : Une microduplication correspond à la copie supplémentaire d’une petite séquence du génome.

📝 Points essentiels

• Le génome humain comporte environ 1447 CNV couvrant 12 % du génome, soit environ 360 Mb.

• Les microdélétions ne sont pas visibles au caryotype, mais peuvent être identifiées par FISH et d’autres techniques.

• Les microdélétions sont associées notamment aux syndromes :

  • Délétion 22q11
  • Williams, délétion du chromosome 7
  • Smith-Magenis, délétion du chromosome 17
  • Prader-Willi, délétion du chromosome 15
  • Angelman, délétion du chromosome 15

💡 Astuce mémo

Microdélétion : séquence supprimée ; microduplication : séquence copiée.

📖 8. Duplications et délétions

🔑 Notions clés & Définitions

• Délétion : Une délétion correspond à la perte d’un segment chromosomique et déséquilibre la formule lorsqu’elle entraîne une perte de matériel génétique.
• Duplication directe : Copie un segment chromosomique dans le même sens que le segment original.
• Duplication inversée : Une duplication inversée copie un segment chromosomique en sens inverse et peut s’accompagner d’une perte du télomère remplacé par un néotélomère.

★ À maîtriser

• Les duplications peuvent avoir différentes tailles et, lorsqu’elles entraînent un gain de matériel génétique, elles produisent une formule chromosomique déséquilibrée.

📌 Une délétion terminale supprime l’extrémité d’un chromosome et est notée avec un seul site de cassure, tandis qu’une délétion interstitielle supprime un segment interne délimité par deux sites.

Compléments

• Une délétion terminale entraîne la disparition d’un télomère, suivie de la formation d’un néotélomère.

• La délétion del(5)(p12), qui supprime l’extrémité du bras p du chromosome 5, est associée à la maladie du cri du chat.

💡 Astuce mémo

Duplication : gain de segment ; délétion : perte de segment.

📖 9. Autres anomalies d’un chromosome

🔑 Notions clés & Définitions

• Isochromosome : Un isochromosome est un chromosome formé de deux copies du même bras et peut comporter un seul centromère ou deux centromères.
• Chromosome marqueur : Un chromosome marqueur, noté mar, est un petit fragment chromosomique d’origine inconnue dont l’appartenance peut être caractérisée par FISH.
• Chromosome en anneau : Un chromosome en anneau se forme lorsque deux cassures chromosomiques permettent aux extrémités coupées de fusionner en cercle.

📝 Points essentiels

• Un isochromosome monocentrique noté i(X)(p11) possède un seul centromère, tandis qu’un chromosome isodicentrique noté idic(X)(p11) en possède deux.

• Un anneau dérivé du chromosome X noté r(X)(p22.2q26) peut entraîner une déficience intellectuelle lorsqu’il s’ajoute aux deux chromosomes X présents.

📖 10. Anomalies impliquant plusieurs chromosomes

🔑 Notions clés & Définitions

• Insertion chromosomique : Une insertion chromosomique correspond à l’insertion d’un fragment d’un chromosome sur un autre chromosome et peut être équilibrée ou déséquilibrée.
• Fusion télomérique : Une fusion télomérique correspond à une fusion au niveau des télomères, notamment entre deux chromosomes X ou deux chromosomes 21.

★ À maîtriser

• Les anomalies de structure impliquant plusieurs chromosomes résultent de cassures persistantes suivies de recollements aberrants, dont le risque augmente avec les irradiations.

Compléments

• Les translocations impliquant plusieurs chromosomes peuvent être équilibrées ou déséquilibrées ; lorsqu’elles sont déséquilibrées, elles peuvent entraîner une déficience intellectuelle et des malformations.

📖 11. Translocations réciproques

🔑 Notions clés & Définitions

• Translocation réciproque : Une translocation réciproque est un échange de segments entre deux chromosomes et est souvent équilibrée en l’absence de gain ou de perte de matériel génétique.

★ À maîtriser

• À la méiose, les chromosomes remaniés s’apparient avec les chromosomes normaux homologues, puis se séparent en gamètes selon une ségrégation alterne ou adjacente, parfois en répartition 3/1.

📌 Une ségrégation alterne transmet soit les deux chromosomes normaux, soit les deux chromosomes transloqués et produit un caryotype normal ou équilibré, tandis qu’une ségrégation adjacente produit des gamètes déséquilibrés et peut entraîner des monosomies ou trisomies partielles.

Compléments

• La formule t(6;18)(p24;q21.2) désigne une translocation entre les chromosomes 6 et 18, avec des cassures en p24 et q21.2 respectivement.

• Les chromosomes remaniés par une translocation réciproque sont notés der.

📖 12. Translocations robertsoniennes

🔑 Notions clés & Définitions

• Translocation robertsonienne : Une translocation robertsonienne est la fusion de deux chromosomes acrocentriques parmi les chromosomes 13, 14, 15, 21 et 22, avec perte de leurs petits bras et fusion au niveau des centromères ou des bras p résiduels.

★ À maîtriser

• Les translocations robertsoniennes sont souvent équilibrées et peuvent entraîner un risque de trisomie 13, 14 ou 21 à la génération suivante.

📌 Une translocation robertsonienne peut compter 45 chromosomes apparents tout en étant une anomalie de structure équilibrée, car deux chromosomes ont fusionné et les bras p perdus contiennent peu d’information génétique.

Compléments

• La fusion robertsonienne la plus fréquente concerne les chromosomes 13 et 14.

• La formule 45,XX ou XY,rob(14;21)(q10;q10) décrit une translocation robertsonienne entre les chromosomes 14 et 21 avec des cassures q10, et les chromosomes remaniés peuvent aussi être notés der(14;21).

📌 Une ségrégation alterne de la translocation robertsonienne transmet soit les deux chromosomes normaux, soit le chromosome robertsonien seul, tandis qu’une ségrégation adjacente peut produire des gamètes déséquilibrés avec monosomies ou trisomies.

📖 13. Lecture des formules chromosomiques

🔑 Notions clés & Définitions

• Formule chromosomique : Une formule chromosomique décrit la composition des chromosomes d’une ou de plusieurs mitoses, écrite dans l’ordre de lecture du caryotype.

📝 Points essentiels

• Dans la nomenclature chromosomique, + indique un gain, − une perte et cen le centromère.

• Les abréviations de remaniement signifient : del : délétion, der : chromosome dérivé, dup : duplication, ins : insertion, inv : inversion, inv ins : insertion inversée

• Les abréviations complémentaires signifient :

  • mar : chromosome marqueur
  • mat : maternel
  • pat : paternel
  • r : chromosome en anneau
  • rob : translocation robertsonienne
  • t : translocation
  • tel : télomère
  • ter : terminal